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一般向け試験名/Public title

日本語
難治性喘息患者において、
生物学的製剤投与時の好酸球の活性化状況を探索する研究

英語
Activation status of eosinophils in severe asthma patients treated with biologics

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
ACT study

英語
ACT study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
網羅的発現変動遺伝子解析を用いた、難治性喘息患者において、
生物学的製剤投与時の好酸球の活性化状況を探索する研究

英語
Activation status of eosinophils in severe asthma patients treated with biologics

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
ACT study

英語
ACT study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
重症喘息
軽症喘息

英語
Severe asthma
Mild asthma

疾患区分1/Classification by specialty

呼吸器内科学/Pneumology	膠原病・アレルギー内科学/Clinical immunology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
軽症喘息患者と添付文書に基づいて生物学的製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）が投与される重症喘息患者の末梢血好酸球と全血細胞からRNAを採取し、遺伝子発現の網羅解析をRNA-seqで行う。その結果、まず最初に軽症喘息と重症喘息における、末梢血好酸球の活性化、表現型の違いを明らかにする。次に、添付文書に基づいて生物学的製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）が投与された重症喘息患者を対象に、生物学的製剤治療前後での、末梢血好酸球、および全血細胞からRNAを採取し、遺伝子発現の網羅解析をRNA-seqで実施する。その結果、これらの治療により、好酸球の表現型がどのように変化するかを明らかにする。

英語
To elucidate the variable activation status of circulating eosinophils in severe asthma and mild asthma by performing RNA-seq in whole blood cells and purified blood eosinophils. Then, to evaluate the phenotypic alterations of blood eosinophils after treatment with the biologics mepolizumab, omalizumab, or dupilumab in the same way.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
重症喘息患者と軽症喘息患者の末梢血好酸球と全血細胞からRNAを採取しRNA-seqを施行し、両群における末梢血好酸球の表現型の不均一性の証明を行う。

英語
Elucidation of the phenotypic heterogeneity of circulating eosinophils in severe asthma and mild asthma by performing RNA-seq in whole blood cells and purified blood eosinophils.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
生物学的製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）を使用した重症喘息患者の末梢血好酸球と全血細胞からRNAを採取しRNA-seqを施行する。その上で、生物学的製剤メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブによる治療後の血液好酸球の表現型の変化を確認する。

英語
Subsequent evaluation of the phenotypic alterations of blood eosinophils after treatment with the biologics mepolizumab, omalizumab, and dupilumab.

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
すべての参加者の選択基準
1 、すべての参加者は20歳以上であり、医師により好酸球性喘息の臨床診断を受けている。
2 、すべての参加者はインフォームドコンセントを受けている必要がある。

各グループの特定の選択基準
■ グループ1 （N = 5）。
1 、軽度の好酸球性喘息患者。エントリー時に末梢血好酸球数上昇150/μLが確認されている。

* 軽度の喘息の定義; 喘息のコントロールに経口コルチコステロイド（OCS）を必要とせず、吸入コルチコステロイド（ICS）の低用量から中用量の使用でコントロール可能な喘息患者。また、OCSによる治療を必要とする喘息発作が前年度に一度もなかった患者。

■ グループ2 （各治療でN = 5 、合計N = 15 ）
1 、任意の生物学的（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）がすでに投与されている重症喘息患者。これらの患者は少なくとも4ヶ月間生物学的製剤が投与されていて、かつ主治医判断（GETE）で奏功していなくてはならない。

2 、これらの患者は、高用量のICS吸入療法に加えて、OCSの投与、あるいは、生物学的製剤を使用しても、エントリー前から1年以内に少なくとも1回は喘息の増悪を認めていた症例である。

主治医の治療奏功の指標（GETE）
下記の１、２以下を治療奏功例と判断する。
“excellent=1” or “good=2” are classified as responders, whereas those with a GETE rating of “moderate=3”, “poor=4” or “worsening=5” are classified as non-responders.

■ グループ3 （各生物学的製剤ごとにN = 3 、合計N = 9 ）、
1、メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブを重症喘息治療のために初めて開始する患者。
2、これらの患者は、エントリー時に末梢血好酸球数の1 5 0 / μ L 以上である必要がある。
3、これらの患者は、高用量のICS吸入療法に加えて、OCSの投与、あるいは、生物学的製剤を使用しても、エントリー前から1年以内に少なくとも1回は喘息の増悪を認めていた症例である。
４、すでに、何らかの生物学的製剤が投与されている重症喘息患者に関しては、現在使用中の生物学的製剤の使用で喘息のコントロールが得られていない場合に登録可能とする。
５、実地臨床に基づき、担当医と患者の合意の上で新規に導入する生物学的製剤が決まった後に、本研究への参加を検討していただく。その後に同意を得ることができた場合に限る。

英語
Inclusion criteria for all participants
1. All participants are over 20 years old and are required to have received a clinical diagnosis of eosinophilic asthma by a physician.
2. Informed consents from all participants are obtained.

Specific inclusion criteria for each group
Participant group 1 (N=5).
1. Mild eosinophilic asthma who have an elevated peripheral blood eosinophil count of 150 cells per uL or more at Visit 1

Participant group 2 (N=5 for each treatment, total N=15)
1. Severe eosinophilic asthma patients already being on the treatment of any biologic (mepolizumab, omalizumab, or dupilumab). These patients must be taking a biologic for at least 4 months with a good clinical response using GETE score.

2. These patients must have had at least one asthma exacerbation in the previous year before starting biologics, that required treatments with systemic glucocorticoids or some biologics while they were receiving treatment with high dose inhaled corticosteroid (ICS) with additional controllers.

Participant group 3 (N=3 for each biologic, total N=9),
1. Severe asthma patients who are going to take mepolizumab, omalizumab, or dupilumab for the first time.
2. These patients have an elevated peripheral blood eosinophil count of 150 cells per uL or more at Visit 1.
3. These patients must have had at least one asthma exacerbation in the previous year that required treatments with systemic glucocorticoids or some biologics while they were receiving treatment with high dose inhaled corticosteroid (ICS) with additional controllers.
4. In the cases of severe asthma patients who have already been treated with some biologics, these patients never had a good asthma control with the currently used biologic.
5. Based on the clinical practice, the participation in this study should be considered after a new biologic was determined based on agreement between the attending physician and the patient. Only if consent can be obtained thereafter.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
すべての参加者グループの除外基準
1. 併存呼吸器疾患：喘息以外の既存の臨床的に重要な既知の呼吸器疾患の存在。
2. 悪性腫瘍：現在の悪性腫瘍、またはエントリー前の12か月未満に寛解したばかりの癌の既往歴。
3. 肝疾患：既知の既存の不安定な肝疾患。
4. 心血管：標準治療でコントロールできない重症または臨床的に重大な心血管疾患のある患者。
5. その他の併発疾患：標準治療でコントロールできない、既知の臨床的に重要な内分泌、自己免疫、代謝、神経、腎臓、胃腸、肝臓、血液疾患を有する患者。
6. 好酸球性疾患：好酸球増加症候群（HES）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）、好酸球性食道炎を有数患者
７。妊娠：妊娠中または授乳中の被験者。

各グループの特定の除外基準
■ グループ3 （生物製剤ごとにN = 3 、合計N = 9 ）、
1. エントリー時の56日前以内に生物製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、ベンラリズマブ、またはデュピルマブ）を投与した参加者。

英語
Exclusion criteria for all participant group
1. Concurrent Respiratory Disease: Presence of a known pre-existing, clinically important lung condition other than asthma.
2. Malignancy: A current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to screening.
3. Liver Disease: Known, pre-existing, unstable liver disease.
4. Cardiovascular: Subjects who have severe or clinically significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment.
5. Other Concurrent Medical Conditions: Subjects who have known, pre-existing,
clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal,
gastrointestinal, hepatic, haematological or any other system abnormalities that
are uncontrolled with standard treatment.
6. Eosinophilic Diseases: Subjects with other conditions that could lead to elevated
eosinophils such as hyper-eosinophilic syndrome, Churg-Strauss syndrome, or eosinophilic esophagitis.
7. Pregnancy: Subjects who are pregnant or breastfeeding.

Specific exclusion criteria for each group
Participant group 3 (N = 3 for each biologic, total N=9),
1. Participants who have received any biologics (mepolizumab, omalizumab, benralizumab, or dupilumab) within 56 days before Visit 1.

目標参加者数/Target sample size

29

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	政史
ミドルネーム
姓	松山

英語

名	Masashi
ミドルネーム
姓	Matsuyama

所属組織/Organization

日本語
筑波大学附属病院

英語
University of Tsukuba Hospital

所属部署/Division name

日本語
呼吸器内科

英語
Department of respiratory medicine

郵便番号/Zip code

305-8575

住所/Address

日本語
茨城県つくば市天王台1－1－1

英語
1-1-1, Tennoudai, Tsukuba, Ibaraki, Japan

電話/TEL

029-853-3144

Email/Email

mmatsuyama@md.tsukuba.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	政史
ミドルネーム
姓	松山

英語

名	Masashi
ミドルネーム
姓	Matsuyama

組織名/Organization

日本語
筑波大学附属病院

英語
University of Tsukuba Hospital

部署名/Division name

日本語
呼吸器内科

英語
Department of respiratory medicine

郵便番号/Zip code

305-8575

住所/Address

日本語
茨城県つくば市天王台1－1－1

英語
1-1-1, Tennoudai, Tsukuba, Ibaraki, Japan

電話/TEL

029-853-3144

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

mmatsuyama@md.tsukuba.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Department of respiratory medicine, University of Tsukuba Hospital

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
筑波大学附属病院

部署名/Department

日本語
呼吸器内科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
GlaxoSmithKline, Inc. (GSK)

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
グラクソ・スミスクライン株式会社

組織名/Division

日本語
グラクソ・スミスクライン株式会社

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語
イギリス

英語
UK

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
つくば臨床医学研究開発機構（T-CReDO）

英語
Tsukuba Clinical Research & Development Organization

住所/Address

日本語
305-8576 茨城県つくば市天久保2－1－1

英語
2-1-1, Amakubo, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8576

電話/Tel

029-853-3914

Email/Email

t-credo.adm@un.tsukuba.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2020

年

07

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

27

主な結果/Results

日本語
メポリズマブによる治療開始前後の末梢血好酸球の遺伝子発現プロファイルの変動を評価した。メポリズマブ治療を受けた患者の好酸球では、IL-5/IL-5Rシグナル伝達に関連する遺伝子の発現が、メポリズマブ開始前と比較して低下していた。一方、特に1型好酸球に関連する遺伝子は、メポリズマブ投与後に発現が上昇した。
メポリズマブ治療中に血中に残存する好酸球の表現型は、タイプ2ではなくタイプ1であることが示唆された。これらの研究成果は、メポリズマブ投与後に残存する好酸球が、免疫のホメオスタシスに関与する可能性を示唆していた。

英語
We evaluated the variation in gene expression profiles of peripheral blood eosinophils before and after starting treatment with mepolizumab. The expression of genes associated with IL-5/IL-5R signaling was decreased in eosinophils of patients treated with mepolizumab compared to that before starting mepolizumab. In contrast, genes particularly associated with type 1 eosinophils were upregulated after treatment with mepolizumab.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

12

月

08

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
エントリーは２９例予定のところ、実際２７例エントリーがエントリーした。
グループ１（軽症喘息）が６例
グループ２（重症喘息で治療継続群）が１３例
グループ３（重症喘息で新規に治療導入群）が８例

プロトコルにのっとり、実際のサンプルで好酸球数が１５０未満であった症例を除いたところ、下記の症例数を解析対象とした。
グループ１（軽症喘息）が５例
グループ２（重症喘息で治療継続群）が１２例
グループ３（重症喘息で新規に治療導入群）が７例

英語
Twenty-seven cases were actually enrolled.

Group 1 (mild asthma): 6 cases
Group 2 (severe asthma on treatment with biologics): 13 cases
Group 3 (severe asthma before treatment with new biologics): 8 cases

Following the protocol, the following number of cases were included in the analysis after excluding cases with eosinophil counts less than 150 in the actual sample.

Group 1 (mild asthma): 5 cases
Group 2 (severe asthma on treatment with biologic): 12 cases
Group 3 (severe asthma before treatment with new biologics): 7 cases

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語
なし

英語
Nothing

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2020

年

04

月

02

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2020

年

04

月

02

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2020

年

10

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2023

年

02

月

28

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2023

年

02

月

28

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2024

年

05

月

31

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2024

年

05

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語
軽症喘息患者と添付文書に基づいて生物学的製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）が投与される重症喘息患者の末梢血好酸球と全血細胞からRNAを採取し、遺伝子発現の網羅解析をRNA-seqで行う。その結果、まず最初に軽症喘息と重症喘息における、末梢血好酸球の活性化、表現型の違いを明らかにする。次に、添付文書に基づいて生物学的製剤（メポリズマブ、オマリズマブ、あるいはデュピルマブ）が投与された重症喘息患者を対象に、生物学的製剤治療前後での、末梢血好酸球、および全血細胞からRNAを採取し、遺伝子発現の網羅解析をRNA-seqで実施する。その結果、これらの治療により、好酸球の表現型がどのように変化するかを明らかにする。

英語
To elucidate the variable activation status of circulating eosinophils in severe asthma and mild asthma by performing RNA-seq in whole blood cells and purified blood eosinophils. Then, to evaluate the phenotypic alterations of blood eosinophils after treatment with the biologics mepolizumab, omalizumab, or dupilumab in the same way.

登録日時/Registered date

2020

年

06

月

22

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

12

月

08

日

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日本語
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