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一般向け試験名/Public title

日本語
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたボスチニブ第1相試験

英語
Phase 1 Dose Escalation Study of Bosutinib in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたボスチニブ第1相試験

英語
Phase 1 Dose Escalation Study of Bosutinib in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

科学的試験名/Scientific Title

日本語
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたボスチニブ第1相試験

英語
Phase 1 Dose Escalation Study of Bosutinib in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象としたボスチニブ第1相試験

英語
Phase 1 Dose Escalation Study of Bosutinib in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
筋萎縮性側索硬化症

英語
Amyotrophic Lateral Sclerosis

疾患区分1/Classification by specialty

神経内科学/Neurology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
ALS患者に対するボスチニブの最大耐量（MTD）および第2相試験推奨用量（RP2D）の決定のため、ボスチニブ（100 mg/日、200 mg/日、300 mg/日もしくは400 mg/日）の安全性および忍容性を評価する。

英語
To evaluate the safety and tolerability of bosutinib (100 mg/day, 200 mg/day, 300 mg/day, or 400 mg/day) to determine the maximum tolerated dose (MTD) and a recommended phase 2 dose (RP2D) of bosutinib for treatment of ALS patients.

目的2/Basic objectives2

安全性/Safety

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅰ相/Phase I

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
ボスチニブ投与開始後4週間および全投与期間（12週間）における用量制限毒性（DLT）

英語
Dose limiting toxicity (DLT) for 4 weeks after initiating bosutinib and during all treatment period (12 weeks).

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
副次評価項目：有害事象、臨床検査値異常、バイタルサイン（血圧、脈拍数、体温）、心電図（ECG）、胸部X線検査所見

探索的評価項目：
・ALSFRS-Rの合計点数およびALSの重症度のベースラインからの変化量、％FVCおよび握力のベースラインからの変化量
・血液中ニューロフィラメントLおよびリン酸化ニューロフィラメントHの治験薬投与前後の変化量

英語
Secondary Endpoint(s): Adverse events (AEs), laboratory abnormality, vital signs (blood pressure, pulse rate, body temperature), electrocardiogram (ECG), chest X-ray findings AEs will be graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 4.03 (CTCAE v.4.03).

Exploratory Endpoints:
Changes from baseline in total ALSFRS-R score, %FVC and grip strength.
Changes in blood neurofilament L and phosphorylated neurofilament H during the observation period and the study treatment period.

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
治験期間は、12週間の観察期間、1週間の移行期間（5～9日）、12週間の治験薬投与期間およびその後4週間の経過観察期間からなる。
ボスチニブの4つの用量、100 mg/日（用量レベル1）、200 mg/日（用量レベル2）、300 mg/日（用量レベル3）もしくは400 mg/日（用量レベル4）に各3～6例のALS患者を組み入れ、3＋3の用量漸増試験デザインを用いて、ボスチニブの安全性と忍容性を検討する。

英語
The study consists of a 12-week observation period, a 1-week (5- to 9-day) transitional period, a 12-week study treatment period, and a 4-week follow-up period.
3 to 6 ALS patients will be enrolled in each of the 4 bosutinib dose levels [100 mg/day (dose level 1), 200 mg/day (dose level 2), 300 mg/day (dose level 3), or 400mg/day (dose level 4)] to evaluate the safety and tolerability of the investigational drug (bosutinib) under a 3+3 dose escalation study design.

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

80

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1. 本治験に関する情報が適切に伝えられたことを示す同意文書に、患者本人による署名および日付が記入されている。または、自書が困難な場合は代筆者が記入する。
2. 進行性筋力低下を認めSOD1変異を有することが診断されたALS患者（SOD1変異はすでに報告されている変異とする）、もしくはALS診断基準（Updated Awaji基準）でDefiniteまたはProbable ALSまたはProbable-laboratory supported ALSと診断された孤発性ALS患者
3. 厚生労働省特定疾患調査研究班によるALSの重症度基準で重症度1度または2度の患者（ただしSOD1変異を有するALSは重症度3度も可とする）
4. 一次登録時において発症後2年以内の患者（ただしSOD1変異を有するALSは発症後5年以内まで可とする）
5. 外来通院が可能な患者
6. 観察期間中に、ALSFRS-Rの合計点数が1～3点低下した患者
7. 妊娠可能な女性の場合、治験薬投与前の尿妊娠検査が陰性である患者
8. 一次登録時および二次登録時に適切な腎機能を有する患者
9. 一次登録時および二次登録時に適切な肝機能を有する患者
10. 経口錠剤を服用できる患者
等

英語
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study. To be additionally signed by a delegate signer if the subject is unable to handwrite.
2. Patients with positive already-reported SOD1 gene mutation and progressive muscle weakness; sporadic ALS patients who are categorized as either 'Definite ALS' or 'Probable ALS' or 'Probable-laboratory supported ALS' in the Updated Awaji Criteria for the diagnosis of ALS
3. Patients at Grade 1 or 2 in the Japan ALS Severity Scale of the grant-in-aid program for chronic diseases from the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare; patients with positive SOD1 mutation of Grade 1, 2 or 3
4. Patients with ALS that occurred within 2 years at the time of the first registration; patients with positive SOD1 mutation within 5 years after disease onset
5. Patients who can visit hospital regularly as outpatients
6. Patients with change in total ALSFRS-R score during the observation period are -1 to -3 points
7. Urine pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening
8. Patients with appropriate renal function at the time of the first and second registrations
9. Patients with appropriate hepatic function at the time of the first and second registrations
10. Able to take oral tablets
etc.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 気管切開を施行している患者
2. ALSの症状により非侵襲的呼吸補助装置を装着したことがある患者
3. 一次登録時および二次登録時に%FVCが70%未満の患者
4. 神経伝導検査上、伝導ブロックなど脱髄を示唆する所見のある患者
5. エダラボンを投与中の患者。観察期間開始後にリルゾールまたはエダラボンの投与を開始した患者、もしくは観察期間開始後にリルゾールの用量を変更した患者
6. 球麻痺型ALS（構音障害または嚥下障害で発症）の患者
7. 認知機能障害を有する患者
8. 妊婦。授乳婦。子供をもうけることができる男性患者および妊娠が可能な女性患者で、治験期間中および治験薬の最終投与後少なくとも28 日間、1種類以上の効果の高い避妊法を使用する意志のない患者、または使用することができない患者
9. 臨床的に意義のある、またはコントロール不能な心疾患の病歴を有する患者
10. QT間隔に影響を与える可能性があるコントロール不良の低マグネシウム血症または未補正の低カリウム血症を有する患者
11.以下の薬を服用している患者
・ワルファリンおよびその他の抗凝固療法の併用。低分子ヘパリンによる治療的抗凝固療法の併用は許容される
・Srcまたはc-Abl阻害薬
・QT間隔を延長する、またはトルサード・ド・ポアントの素因になることが知られている薬剤
・CYP3Aの強いまたは中程度の阻害薬および誘導薬
・プロトンポンプ阻害剤等の胃内pHに影響を及ぼす薬剤
12.一次登録前5年以内に悪性腫瘍が認められた患者
13. 治験薬に対するアレルギーを有する、もしくはその疑いがある患者
14. 活動性もしくはコントロール不良な細菌、真菌またはウイルス感染［B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患等］を有する患者
15. 直近にまたは現在、臨床的に意義のある胃腸障害を有する患者
16. 慢性閉塞性肺疾患を有する患者
等

英語
1. Patients with tracheostomy
2. Patients who have used non-invasive ventilation due to ALS symptoms
3. Patients whose %FVCs are less than 70% at the time of first and second registrations
4. Patients who have nerve conduction study findings of demyelination such as conduction block
5. Patients who are taking edaravone; patients who started riluzole or edaravone after start of the observation period; patients who changed the dosage of riluzole after start of the observation period
6. Patients with bulbar type ALS with dysphagia and dysarthria
7. Patients with cognitive impairment
8. Pregnant female patients; breastfeeding female patients; fertile male and female patients of childbearing potential who are unwilling or unable to use 1 highly effective methods for the duration of the study and for at least 28 days after the last dose of investigational product
9. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease including
10. Uncontrolled hypomagnesemia or uncorrected hypokalemia due to potential effects on the QT interval
11.Patient who is taking the following medicines during study drugs administration.
-Combination of warfarin or other anticoagulation.
-Src or c-Abl inhibitors
-Drugs known to prolong the QT interval or predispose to Torsades de Pointe
-Current or anticipated use of a strong or moderate CYP3A inhibitor and inducer
-Drugs affecting gastric pH such as Proton pump inhibitors
12.History of malignancy within 5 years prior to registration
13. Known prior or suspected severe hypersensitivity to study drugs or any component in their formulations
14. Patients with active, uncontrolled bacterial, fungal, or viral infection, including hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness
15. Recent or ongoing clinically significant GI disorder
16. Patients with chronic obstructive pulmonary disease
etc.

目標参加者数/Target sample size

24

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	治久
ミドルネーム
姓	井上

英語

名	Haruhisa
ミドルネーム
姓	Inoue

所属組織/Organization

日本語
京都大学

英語
Kyoto University

所属部署/Division name

日本語
iPS細胞研究所

英語
Center for iPS Cell Research and Application

郵便番号/Zip code

606-8507

住所/Address

日本語
京都市左京区聖護院川原町53

英語
53 kawahara-cho, Shogoin, Sakyo-ku, Kyoto

電話/TEL

075-366-7360

Email/Email

prj-als_bosutinib@cira.kyoto-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	恵子
ミドルネーム
姓	今村

英語

名	Keiko
ミドルネーム
姓	Imamura

組織名/Organization

日本語
京都大学

英語
Kyoto University

部署名/Division name

日本語
iPS細胞研究所

英語
Center for iPS Cell Research and Application

郵便番号/Zip code

606-8507

住所/Address

日本語
京都市左京区聖護院川原町53

英語
53 kawahara-cho, Shogoin, Sakyo-ku, Kyoto

電話/TEL

075-366-7360

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

prj-als_bosutinib@cira.kyoto-u.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
京都大学iPS細胞研究所

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
国立研究開発法人日本医療研究開発機構

英語
Japan Agency for Medical Research and Development (AMED)

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
治験薬提供者：ファイザー株式会社

英語
Provider of the investigational product: Pfizer Japan Inc.

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
-

英語
-

住所/Address

日本語
-

英語
-

電話/Tel

-

Email/Email

-

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

京都大学医学部附属病院（京都府）、徳島大学病院（徳島県）、北里大学病院（神奈川県）、鳥取大学医学部附属病院（鳥取県）

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2019

年

03

月

26

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

13

主な結果/Results

日本語
治験薬100mg/日群3名、200mg/日群3名、300mg/日群4名（うち1名は早期中止）、400mg/日群3名の安全性および忍容性を確認し、治験薬の最大耐量及び第2相試験推奨用量を決定した。

英語
The number of enrollments.
100 mg/day: 3 patients
200 mg/day: 3 patients
300 mg/day: 4 patients (early termination: 1)
400 mg/day: 3 patients
The safety and tolerability of the investigational drug (bosutinib) were evaluated and determined the maximum tolerated dose (MTD) and a recommended phase 2 dose (RP2D) of bosutinib for treatment of ALS patients.

主な結果入力日/Results date posted

2021

年

09

月

22

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
12週間の観察期間中にALSFRS-Rの合計点数が1～3点低下したALS患者

英語
Patients with change in total ALSFRS-R score during the observation period are -1 to
-3 points

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語
特筆すべき事項なし

英語
Nothing to particular

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語
なし

英語
-

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語
なし

英語
-

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2019

年

01

月

22

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2019

年

02

月

28

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2019

年

03

月

29

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

05

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2021

年

09

月

22

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2019

年

03

月

26

日

最終更新日/Last modified on

2021

年

09

月

22

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000041294

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