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UMIN試験ID UMIN000034715
受付番号 R000039576
科学的試験名 関節リウマチ患者を対象とした内因性基質を用いたCYP3A及びOATP1B活性に与える炎症性サイトカインの影響評価
一般公開日（本登録希望日） 2018/11/12
最終更新日 2022/05/04 10:33:39

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基本情報/Basic information

一般向け試験名/Public title

日本語
関節リウマチ患者を対象とした内因性基質を用いたCYP3A及びOATP1B活性に与える炎症性サイトカインの影響評価

英語
Impact of inflammatory cytokines to CYP3A or OATP1B activities in rheumatoid arthritis patient using endogenous substrate.

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
関節リウマチ患者を対象とした内因性基質を用いたCYP3A及びOATP1B活性に与える炎症性サイトカインの影響評価

英語
Impact of inflammatory cytokines to CYP3A or OATP1B activities in rheumatoid arthritis patient using endogenous substrate.

科学的試験名/Scientific Title

日本語
関節リウマチ患者を対象とした内因性基質を用いたCYP3A及びOATP1B活性に与える炎症性サイトカインの影響評価

英語
Impact of inflammatory cytokines to CYP3A or OATP1B activities in rheumatoid arthritis patient using endogenous substrate.

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
関節リウマチ患者を対象とした内因性基質を用いたCYP3A及びOATP1B活性に与える炎症性サイトカインの影響評価

英語
Impact of inflammatory cytokines to CYP3A or OATP1B activities in rheumatoid arthritis patient using endogenous substrate.

試験実施地域/Region

日本/Japan


対象疾患/Condition

対象疾患名/Condition

日本語
関節リウマチ

英語
rheumatoid arthritis

疾患区分1/Classification by specialty

膠原病・アレルギー内科学/Clinical immunology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES


目的/Objectives

目的1/Narrative objectives1

日本語
本研究ではRA患者を対象として内因性基質を用いたCYP3AおよびOATP1B活性と炎症性サイトカイン濃度の相関性について評価する。

英語
We evaluate the correlation between inflammatory cytokine levels and CYP3A or OATP1B activities in RA patients using endogenous substrates, 4beta -OHC or CP-I, respectively.

目的2/Basic objectives2

その他/Others

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語
関節リウマチ（RA）は多発する関節炎と進行性関節破壊を主症状とし、関節外症状も伴う全身性炎症疾患の一つである。RAを発症している患者には高齢の女性が多く、原疾患に対する薬物以外にも高血圧や高脂血症等の治療薬を服薬している場合が多い。これらの中には、CYP3Aで代謝を受ける薬物やOATP1Bによって肝臓へ取り込まれる薬物が存在する。過去の動物実験による報告では、炎症性サイトカイン、特にRAの病態形成の鍵となるIL-6やTNF-αは抑制系の転写因子をup-regulateすることで、CYP3Aの発現をmRNAレベルで抑制することが明らかとされている。また近年、OATP1B1およびOATP1B3の特異的な内因性基質としてCoproporphyrin-I（CP-I）が同定されたが、RA患者における炎症性サイトカインとの関連性を評価した報告も存在しない。そこで本研究ではRA患者を対象として内因性基質を用いたCYP3AおよびOATP1B活性と炎症性サイトカイン濃度の相関性について評価する。

英語
Rheumatoid arthritis (RA) is one of the systemic inflammatory diseases, which has a major symptom of multiple arthritis and progressive joint destruction. Since the prevalence of RA is high in elderly women, most RA patients have various diseases and take medications such as hypertension and hyperlipidemia. Among these, the agents that are metabolized by CYP3A and/or transported into the liver by OATP1B are included. According to past animal experiment reports, inflammatory cytokines, especially IL-6 and TNF-alpha, which are key factors in the pathogenesis of RA inhibit the expression of CYP3A at the mRNA level by up-regulating inhibitory transcription factors. Recently, coproporphyrin-I (CP-I) was identified as a specific endogenous substrate of OATP1B1 and OATP1B3. Thus, we evaluate the correlation between inflammatory cytokine levels and CYP3A or OATP1B activities in RA patients using endogenous substrates, 4beta-hydroxycholesterol (4beta-OHC) or CP-I, respectively.

試験の性質1/Trial characteristics_1


試験の性質2/Trial characteristics_2


試験のフェーズ/Developmental phase



評価/Assessment

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
本研究の対象は大分大学医学部附属病院膠原病内科においてRAの診療目的で紹介され、DAS28-CRPで寛解状態にない18歳以上の入院および外来患者100症例とする。遺伝子多型はReal-time PCR法を用いて、CYP3A5の一塩基多型A6986G（CYP3A5*3）およびOATP1Bの一塩基多型A388G（SLOC1B1*1b）、T521C（SLOC1B1*5）のGenotypeを評価する。また、血漿中4β-OHC濃度はガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）を用いて定量し、血漿中CP-I濃度は超高速高分離液体クロマトグラフ－タンデム型質量分析法（UPLC-MS/MS）を用いて定量する。血漿中各種炎症性サイトカイン（IL-6、TNF-α、IL-1β）濃度は、各々のELISAキットを用いて測定する。得られたデータより、CYP3A活性およびOATP1B活性と各種炎症性サイトカインとの相関関係をピアソンの相関係数またはスピアマンの順位相関係数を用いて統計学的に解析する。加えて、CYP3A5およびOATP1B遺伝子多型のGenotype、患者背景等の情報を用いて、内因性因子の濃度に影響を与える因子を多変量ロジスティック回帰分析により探索する。

英語
The prospective study will recruit 100 inpatients or outpatients for 18 years of age or over introduced to the Department of Rheumatology, Oita University Faculty of Medicine, who are not in remission state with DAS 28-CRP score (more than 2.3). Genetic polymorphisms of CYP3A or OATP1B was evaluated by identifying genotypes of single nucleotide polymorphism A6986G (CYP3A5*3) or A388G (SLOC1B1*1b) and T521C (SLOC1B1*5), respectively, using real-time PCR. The concentration of 4beta-OHC in plasma was quantified using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) previously developed. The plasma CP-I concentration was determined using an ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS). The concentrations of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1beta) in the plasma are measured using each ELISA. The correlation between inflammatory cytokines and plasma 4beta-OHC or CP-I concentration is statistically analyzed using Pearson correlation coefficient or Spearman rank correlation coefficient. Furthermore, using genotypes of CYP3A5*3 or SLOC1B1*1b and SLOC1B1*5, and background, the major factors that influences these concentrations are analyzed by multivariate logistic regression analysis.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語

英語


基本事項/Base

試験の種類/Study type

観察/Observational


試験デザイン/Study design

基本デザイン/Basic design


ランダム化/Randomization


ランダム化の単位/Randomization unit


ブラインド化/Blinding


コントロール/Control


層別化/Stratification


動的割付/Dynamic allocation


試験実施施設の考慮/Institution consideration


ブロック化/Blocking


割付コードを知る方法/Concealment



介入/Intervention

群数/No. of arms


介入の目的/Purpose of intervention


介入の種類/Type of intervention


介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語


適格性/Eligibility

年齢（下限）/Age-lower limit

18 歳/years-old 以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit


 適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
DAS28-CRPで寛解状態でない関節リウマチ患者

英語
RA patients who are not in remission state with DAS 28-CRP (more than 2.3)

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
適用なし

英語
Not applicable

目標参加者数/Target sample size

100


責任研究者/Research contact person

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語
名 遼大
ミドルネーム
姓 田中

英語
名 Ryota
ミドルネーム
姓 Tanaka

所属組織/Organization

日本語
大分大学医学部附属病院

英語
Oita University Hospital

所属部署/Division name

日本語
薬剤部

英語
Department of Clinical Pharmacy

郵便番号/Zip code

879-5593

住所/Address

日本語
大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1

英語
1-1 Hasama-machi, Yufu-City Oita 879-5593, Japan.

電話/TEL

0975866113

Email/Email

rtanaka@oita-u.ac.jp


試験問い合わせ窓口/Public contact

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語
名 遼大
ミドルネーム
姓 田中

英語
名 Ryota
ミドルネーム
姓 Tanaka

組織名/Organization

日本語
大分大学医学部附属病院

英語
Oita University Hospital

部署名/Division name

日本語
薬剤部

英語
Department of Clinical Pharmacy

郵便番号/Zip code

879-5593

住所/Address

日本語
大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1

英語
1-1 Hasama-machi, Yufu-City Oita 879-5593, Japan.

電話/TEL

0975866113

試験のホームページURL/Homepage URL


Email/Email

rtanaka@oita-u.ac.jp


実施責任個人または組織/Sponsor or person

機関名/Institute

日本語
大分大学

英語
Oita University Hospital, Department of Clinical Pharmacy

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語
附属病院薬剤部

個人名/Personal name

日本語

英語


研究費提供組織/Funding Source

機関名/Organization

日本語
科学技術振興機構

英語
Japan Science and Technology Agency

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語


その他の関連組織/Other related organizations

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
大分大学医学部内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座

英語
Department of Endocrinology, Metabolism, Rheumatology and Nephrology, Faculty of Medicine, Oita University

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語


IRB等連絡先（公開）/IRB Contact (For public release)

組織名/Organization

日本語
大分大学医学部倫理委員会、ヒトゲノム研究倫理審査委員会

英語
Oita University Faculty of Medicine Ethics Committee

住所/Address

日本語
879-5593　大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1

英語
1-1 Hasama-machi, Yufu-City Oita 879-5593, Japan.

電話/Tel

0975865120

Email/Email

syomu@oita-u.ac.jp


他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1


ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2


ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW



試験実施施設/Institutions

試験実施施設名称/Institutions



その他の管理情報/Other administrative information

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2018 年 11 月 12 日


関連情報/Related information

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

Nothing

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished


結果/Result

結果掲載URL/URL related to results and publications

Nothing

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

37

主な結果/Results

日本語
解析対象は37名であり、RAの疾患活動性の指標であるDAS-28CRPの範囲は2.20－5.31と個人差が大きかった。OATP1B1*15発現群は、非発現群と比較して血漿CP-I濃度が高い傾向が確認された（p=0.054）。また、血漿CP-I濃度はCMPF濃度との間に正の相関を示したが（r=0.383、p=0.019）、IL-6（r=0.021、p=0.902）やTNF-α濃度（r=0.250、p=0.136）との間に有意な相関を示さなかった。ステップワイズ法を用いた重回帰分析の結果、血漿CP-I濃度に影響を与える有意な因子として血漿CMPF濃度が同定された（p=0.029）。

英語
37 outpatients with RA were analyzed. OATP1B115 carriers tended to have higher CP-I concentration compared to non-carriers. Plasma CP-I correlated positively with CMPF concentration, but did not correlate with IL-6 or TNF-alpha concentration. Multiple logistic regression analysis by stepwise selection identified plasma CMPF concentration and OATP1B115 allele as significant factors independently affecting plasma CP-I concentration at baseline and at the next visit, respectively.

主な結果入力日/Results date posted

2021 年 05 月 04 日

結果掲載遅延/Results Delayed


結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results


参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
大分大学医学部附属病院膠原病内科を外来受診したRA患者のうち、OATP1B活性に影響を与える薬剤を服用していない患者

英語
Thirty-seven outpatients with RA who satisfied the selection criteria were analyzed.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
大分大学医学部倫理委員会および明治薬科大学倫理委員会による承認を得た後、対象患者より文書による同意を得て実施した。

英語
This study was conducted after obtaining approval by the ethics committee of Meiji Pharmaceutical University (approval number: 202017) and the ethics committee of Oita University (approval number: 1433 and P-13-14). Each patient received prior explanations about this study and gave written informed consent.

有害事象/Adverse events

日本語
なし

英語
Nothing

評価項目/Outcome measures

日本語
本研究では、血漿CP-I濃度を使用して、遺伝子多型、尿毒症毒素、炎症性サイトカインを含むいくつかの要因がOATP1B活性に及ぼす影響を評価しました。

英語
This study evaluated the influence of several factors comprising gene polymorphisms, uremic toxins and inflammatory cytokines on OATP1B activity using plasma CP-I concentration.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語


試験進捗状況/Progress

試験進捗状況/Recruitment status

参加者募集終了‐試験継続中/No longer recruiting

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2018 年 10 月 31 日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2018 年 12 月 14 日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2019 年 01 月 14 日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2019 年 12 月 31 日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2021 年 03 月 31 日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2021 年 03 月 31 日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2021 年 03 月 31 日


その他/Other

その他関連情報/Other related information

日本語
特になし

英語
Nothing


管理情報/Management information

登録日時/Registered date

2018 年 10 月 31 日

最終更新日/Last modified on

2022 年 05 月 04 日



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日本語
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研究計画書
登録日時 ファイル名

研究症例データ仕様書
登録日時 ファイル名

研究症例データ
登録日時 ファイル名