UMIN-CTR 臨床試験登録情報の閲覧

一般向け試験名/Public title

日本語
人工呼吸器関連肺炎に対するグラム染色を用いた抗生剤選択に関するランダム化比較試験

英語
GRam stain-guided Antibiotics ChoicE for Ventilator-Associated Pneumonia (GRACE-VAP) trial

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
GRACE-VAP試験

英語
GRACE-VAP trial

科学的試験名/Scientific Title

日本語
人工呼吸器関連肺炎に対するグラム染色を用いた抗生剤選択に関するランダム化比較試験

英語
GRam stain-guided Antibiotics ChoicE for Ventilator-Associated Pneumonia (GRACE-VAP) trial

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
GRACE-VAP試験

英語
GRACE-VAP trial

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
人工呼吸器関連肺炎

英語
Ventilator-Associated Pneumonia (VAP)

疾患区分1/Classification by specialty

救急医学/Emergency medicine	集中治療医学/Intensive care medicine

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
本研究の目的は、グラム染色所見に準拠した抗生剤加療が、ATS/IDSAガイドラインの推奨する治療と比較して、治療効果の非劣性が担保されるかを検討ことである。

英語
To evaluate whether Gram stain-guided antibiotic treatment is non-inferior to guidelines-based treatment on the basis of the clinical cure in patients with VAP.

目的2/Basic objectives2

生物学的・臨床的同等性/Bio-equivalence

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅳ相/Phase IV

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
肺炎治癒の有無
下記すべてを満たす場合を肺炎治癒と定義する。
①抗菌薬投与開始から15日目までに抗菌薬投与が終了している。
②抗菌薬投与終了後から24時間以内の胸部レントゲンが治療開始時のレントゲンと比較して増悪がない。
③治療終了から7日目に血液検査、胸部レントゲン検査で評価を行い、肺炎の症状や徴候がない。
④治療期間内に肺炎の抗菌薬加療を再開していない。

英語
Clinical cure of VAP
Cure is defined as completion of antibiotic therapy within 14 days, improvement or lack of progression of baseline radiographic findings at the end of therapy (EOT), and resolution of signs and symptoms of pneumonia at the follow-up/test of cure visit (FU/TOC). Failure is defined as administration of study medication for 15 days or more, progression of radiological signs of pneumonia at EOT, or relapsed pneumonia at FU/TOC.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
抗緑膿菌活性抗菌薬使用の有無
抗MRSA薬使用の有無
起炎菌カバーの有無
28日死亡の有無
28日におけるICU退室期間日数
28日における人工呼吸器離脱日数
持続的腎代替療法の有無
de-escalation,escalationの有無
抗菌薬加療期間
腎機能障害発生の有無
血小板減少の有無
Clostridium difficile感染症
その他有害事象発生の有無
炎症マーカーの推移（CRP、PCT）
Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scoreの推移

英語
Select of anti-pseudomonal agents as initial antibiotic therapies
Select of anti-MRSA agents as initial antibiotic therapies
Coverage of initial antibiotic therapies
28-day mortality
28-day ICU-free days
28-day ventilator-free days
Need of continuous renal replacement therapy
Duration of antibiotic therapy
De-escalation or escalation
Renal impairment
Thrombocytopenia
Clostridium difficile infection
The other adverse events related to antibiotics
Inflammation marker (CRP, PCT)
Organ failure control (SOFA)

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープンだが測定者がブラインド化されている/Open -but assessor(s) are blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

はい/YES

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

動的割付けの際に施設を調整因子としている/Institution is considered as adjustment factor in dynamic allocation.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

その他/Other

介入1/Interventions/Control_1

日本語
グラム染色群：
グラム染色所見を基に、「グラム陽性連鎖球菌」、「グラム陽性球菌-房状」、「グラム陽性桿菌」および「グラム陰性菌」に分類する。グラム染色は治療開始前に採取した気管内吸引痰を用い、担当医もしくは微生物室の担当者が染色および評価を行う。「グラム陽性連鎖球菌」および「グラム陽性桿菌」の場合、アンピシリン・スルバクタム1日12gを、7日以上投与する。「グラム陽性球菌-房状」の場合、抗MRSA活性のある抗菌薬を適切な投与量で7日以上投与する。「グラム陰性菌」の場合、抗緑膿菌活性のある抗菌薬を適切な投与量で7日以上投与する。「グラム陽性球菌-房状」と「グラム陰性菌」の両方が検出された場合は、抗MRSA活性のある抗菌薬と抗緑膿菌活性のある抗菌薬を併用する。その他の組み合わせの場合は、アルゴリズム上最も広域の抗生剤を単剤用いる（「グラム陽性連鎖球菌」+「グラム陰性桿菌」の場合は、抗緑膿菌活性のある抗菌薬、「グラム陽性桿菌」+「グラム陰性桿菌」の場合は、抗緑膿菌活性のある抗菌薬、「グラム陽性連鎖球菌」+「グラム陽性球菌-房状」の場合は、抗MRSA活性のある抗菌薬、「グラム陽性桿菌」+「グラム陽性球菌-房状」の場合は、抗MRSA活性のある抗菌薬）。
グラム染色で菌体を確認できなかった場合は、抗MRSA活性のある抗菌薬と抗緑膿菌活性のある抗菌薬を併用する。抗緑膿菌活性のある抗菌薬は、半年毎に当該施設のアンチバイオグラムを評価し、緑膿菌に対して感受性の優れている抗菌薬を1剤または2剤選択する。抗菌薬の投与量は腎機能に応じて適宜調整する。培養検査結果より起炎菌の感受性が同定された場合、主治医の判断で抗菌薬を変更することを可能とする。その場合、総抗菌薬投与期間が7日以上となるように抗菌薬加療を行う。
7日目以降は主治医の判断で抗生剤加療を終了する。

英語
In the Gram stain group, the results of Gram staining of endotracheal aspirate are used to guide the selection of antibiotics. The results of the Gram stains are categorised as Gram-positive cocci (GPC) chains, GPC clusters, Gram-positive bacilli (GPB), Gram-negative rods (GNR), or a combination of these. A non-pseudomonal beta-lactam antibiotic is selected when the Gram stain of the endotracheal aspirate shows only GPC chains and/or GPB. An anti-MRSA agent is selected when the Gram stain results show GPC clusters without GNR. An anti-pseudomonal agent is selected when the Gram stain results show GNR without GPC clusters. The combination of an anti-pseudomonal agent and an anti-MRSA agent is selected when the Gram stain results show both GPC clusters and GNR. Specific antibiotic agents are selected according to previously recorded antimicrobial resistance patterns in each ICU. The study medication can be de-escalated or escalated to a definitive treatment level according to the results of the pathogens isolated from respiratory samples. Dose adjustments in the individual patients are performed as judged appropriate by the site investigator. Study medications are continued for at least 7 days and discontinued on the basis of the site investigator's judgement.

介入2/Interventions/Control_2

日本語
ガイドライン群：
抗MRSA活性のある抗菌薬と抗緑膿菌活性のある抗菌薬を併用する。培養検査結果より起炎菌の感受性が同定された場合、主治医の判断で抗菌薬を変更することを可能とする。その場合、総抗菌薬投与期間が7日以上となるように抗菌薬加療を行う。7日目以降は主治医の判断で抗生剤加療を終了する。

英語
In the standard group, patients are administered the combination of an anti-pseudomonal agent and anti-MRSA agent according to IDSA/ATS guidelines. Specific antibiotic agents are selected according to previously recorded antimicrobial resistance patterns in each ICU. The study medication can be de-escalated or escalated to a definitive treatment level according to the results of the pathogens isolated from respiratory samples. Dose adjustments in the individual patients are performed as judged appropriate by the site investigator. Study medications are continued for at least 7 days and discontinued on the basis of the site investigator's judgement.

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

15

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
①同意取得時において年齢が15歳以上の患者
②人工呼吸器管理を開始して48時間以上経過している患者
③人工呼吸器管理中にmodified clinical pulmonary infection score（mCPIS）が5点以上となり、臨床的に人工呼吸器関連肺炎と診断された患者（単純な無気肺や心不全ではなく、その他の感染源が否定できる）
④本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人あるいは代諾者による文書同意が得られた患者

英語
All patients undergoing mechanical ventilation in the ICU will be enroled in this study if they meet all the inclusion and none of the exclusion criteria. Patients will be included if they (1) are aged equal or more than 15 years; (2) have undergone mechanical ventilation for at least 48 hours; (3) are diagnosed as having VAP, which is defined by a modified clinical pulmonary infection score of 5 or more; and (4) or their representatives provide written, informed consent

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
①試験薬に対してアレルギーのある患者
②妊娠中の患者
③既に集中治療室を退室している患者
④酸素化低下が無気肺や心不全によるものと判断された患者
⑤ランダム化開始直前に24時間以上の抗菌薬加療を受けている患者
⑥積極的な治療介入を希望しない患者
⑦試験担当者によってエントリーが不適切と判断された患者

英語
Patients will be excluded if they (1) have an allergy to study medications; (2) are pregnant; (3) have already been discharged from the ICU; (4) are diagnosed as having heart failure or atelectasis; (5) have been administered antibiotics for more than 24 hours when they meet the inclusion criteria; (6) are declined to provide full life support; or (7) are judged as inappropriate at the discretion of the study physician.

目標参加者数/Target sample size

200

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	旬平
ミドルネーム
姓	吉村

英語

名	Jumpei
ミドルネーム
姓	Yoshimura

所属組織/Organization

日本語
大阪急性期・総合医療センター

英語
Osaka General Medical Center

所属部署/Division name

日本語
救急診療科

英語
Division of Trauma and Surgical Critical Care

郵便番号/Zip code

558-8558

住所/Address

日本語
大阪市住吉区万代東3-1-56

英語
3-1-56 Bandai-Higashi, Sumiyoshi, Osaka 558-8558, Japan

電話/TEL

+81-6-6692-1201

Email/Email

jumpei.y0210@gmail.com

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	旬平
ミドルネーム
姓	吉村

英語

名	Jumpei
ミドルネーム
姓	Yoshimura

組織名/Organization

日本語
大阪急性期・総合医療センター

英語
Osaka General Medical Center

部署名/Division name

日本語
救急診療科

英語
Division of Trauma and Surgical Critical Care

郵便番号/Zip code

558-8558

住所/Address

日本語
大阪市住吉区万代東3-1-56

英語
3-1-56 Bandai-Higashi, Sumiyoshi, Osaka 558-8558, Japan

電話/TEL

+81-6-6692-1201

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

jumpei.y0210@gmail.com

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Division of Trauma and Surgical Critical Care, Osaka General Medical Center

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
大阪急性期・総合医療センター

部署名/Department

日本語
救急診療科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Division of Trauma and Surgical Critical Care, Osaka General Medical Center

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
大阪急性期・総合医療センター

組織名/Division

日本語
救急診療科

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
臨床医学倫理審査委員会

英語
Ethics Committee, Osaka General Medical Center

住所/Address

日本語
大阪市住吉区万代東3-1-56

英語
3-1-56 Bandai-Higashi, Sumiyoshi, Osaka 558-8558, Japan

電話/Tel

+81-6-6692-1201

Email/Email

kenkyusien@gh.opho.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

長崎大学病院（長崎県）
関西医科大学附属枚方病院（大阪府）
関西医科大学総合医療センター（大阪府）
佐賀大学医学部附属病院（佐賀県）
日立総合病院（茨城県）
中京病院（愛知県）
海老名総合病院（神奈川県）
和歌山県立医科大学附属病院（和歌山県）
琉球大学医学部附属病院（沖縄県）
公立豊岡病院 但馬救命救急センター（兵庫県）
市立札幌病院（北海道）

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2018

年

03

月

28

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-018-2971-2

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2790906

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

206

主な結果/Results

日本語
臨床的奏効は，グラム染色ガイド群 79 例（76.7%）とガイドラインベース群 74 例（71.8%）に認められた（リスク差，0.05；95% CI，-0.07～0.17； 非劣性の P＜0.001 ）．抗悪性腫瘍剤（30.1%; 95% CI, 21.5%-39.9%; P < .001）および抗 MRSA 薬（38.8%; 95% CI, 29.4%-48.9%; P < .001）の使用は，グラム染色ガイダンス群 vs ガイドラインベースの群で減少が認められた．

英語
Clinical response occurred in 79 patients (76.7%) in the Gram stain-guided group and 74 patients (71.8%) in the guideline-based group (risk difference, 0.05; 95% CI, -0.07 to 0.17; P < .001 for noninferiority). Reduced use of antipseudomonal agents (30.1%; 95% CI, 21.5%-39.9%; P < .001) and anti-MRSA agents (38.8%; 95% CI, 29.4%-48.9%; P < .001) was observed in the Gram stain-guided group vs guideline-based group.

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

12

月

27

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
適格性を評価したVAP患者208人のうち、2人が除外された（1人は参加辞退、1人はCOVID-19診断のため）。その結果、206人の患者を無作為化し、そのうち103人をグラム染色ガイド群に、103人をガイドライン群に割り付けた。標本の年齢中央値は69（54-78）歳で，男性141人(68.4％)，女性65人(31.6％)から構成されていた。ICU入室から無作為化までの入院期間の中央値は4（4-6）日であった。人口統計データ、ICU入室理由、病的状態、重症度は2群間で十分にバランスがとれていた（表1）。気管内吸引液から最も頻繁に分離された細菌は黄色ブドウ球菌（n = 103 [50.0%]）であり，次いでクレブシエラ属（34 [16.5%]）およびインフルエンザ菌（20 [9.7%]）であった．

英語
Of the 208 patients with VAP who were assessed for eligibility, 2 were excluded (1 for declining participation, and 1 for a COVID-19 diagnosis). As a result, we randomized 206 patients, 103 of whom were randomized to the Gram stain-guided group and 103 to the guideline-based group. The sample had a median age of 69 (54-78) years and was composed of 141 men (68.4%) and 65 women (31.6%). The median hospital stay from ICU admission to randomization was 4 (4-6) days. Demographic data, reason for ICU admission, morbidities, and severity of illness were well balanced between the 2 groups. Staphylococcus aureus (n = 103 [50.0%]) was the most frequently isolated bacteria from endotracheal aspirate, followed by Klebsiella spp (34 [16.5%]) and Haemophilus influenza (20 [9.7%]).

参加者の流れ/Participant flow

日本語
本試験は、日本国内の 12 の三次紹介病院の ICU から患者を募集した。独立したデータセンターとData and Safety Monitoring Boardが臨床試験を監督した。対象は15歳以上、48時間以上人工呼吸を行った患者、およびmodified Clinical Pulmonary Infection Score（mCPIS）5以上（スコア範囲：0～10、スコアが高いほどVAPの可能性が高い）のVAPと診断された患者であった。 22除外基準は、試験薬に対する既知のアレルギー、妊娠、ICUからの退院、心不全または無気肺の診断、包括基準を満たした後24時間以上の抗生物質の受領、生命維持装置の撤回または差し控え、または実施医療機関調査官の裁量とした。また、2020年2月にCOVID-19がパンデミックとなり、事後基準としてCOVID-19感染と診断された患者を除外とした。人種・民族に関するデータは収集しなかった。本試験には日本国籍の方のみが参加されることが想定されました。

英語
The trial recruited patients from ICUs of 12 tertiary referral hospitals in Japan (Chukyo Hospital, Nagoya, Aichi; Ebina General Hospital, Ebina, Kanagawa; Hitachi General Hospital, Hitachi, Ibaraki; Kansai Medical University Hospital, Hirakata, Osaka; Kansai Medical University Medical Center, Moriguchi, Osaka; Nagasaki University Hospital, Nagasaki; Osaka General Medical Center, Osaka; Saga University Hospital, Saga; Sapporo City General Hospital, Sapporo, Hokkaido; Tajima Emergency and Critical Care Medical Center, Toyooka, Hyogo; University of the Ryukyus Hospital, Nakagamigun, Okinawa; andWakayama Medical University Hospital,Wakayama) (eTable 1 in Supplement 2). An independent data center and Data and Safety Monitoring Board provided trial oversight . Patients were eligible if they were 15 years or older; had undergone mechanical ventilation for at least 48 hours; and had been diagnosed with VAP, defined as a modified Clinical Pulmonary Infection Score (mCPIS) of 5 or higher (score range: 0-10, with higher scores indicating greater likelihood of VAP).22 The exclusion criteria were known allergy to study medications, pregnancy, discharge from ICU, heart failure or atelectasis diagnosis, receipt of antibiotics for more than 24 hours after meeting the inclusion criteria, withdrawal or withholding of life support, or the discretion of the site investigator.We also excluded patients who were diagnosed with COVID-19 infection as an ex-post criterion when COVID-19 became pandemic in February 2020. Data on race and ethnicity were not collected. It was presumed that only Japanese citizens would participate in the trial.

有害事象/Adverse events

日本語
有害事象は、グラム染色ガイド群で69件、ガイドラインベースで79件であった。最も多かった有害事象は下痢（103例中27例［26.2％］ vs 103例中38例［36.9％］）で、次いで腎障害（17例［16.5％］ vs 19例［18.4％］）と血小板減少（16例［15.6％］ vs 11例［10.7％］）であった。下痢をした患者では、C. difficile感染が4人に認められた（1人［1.0％］ vs 3人［2.9％］）。

英語
There were 69 adverse events in the Gram stain-guided group and 79 in the guideline-based group. The most common adverse event was diarrhea (27 of 103 [26.2%] vs 38 of 103 [36.9%]), followed by kidney impairment (17 [16.5%] vs 19 [18.4%]) and thrombocytopenia (16 [15.6%] vs 11 [10.7%]). Among patients with diarrhea, C. difficile infection was noted in 4 patients (1 [1.0%] vs 3 [2.9%]).

評価項目/Outcome measures

日本語
主要評価項目は臨床的奏効率で，臨床的奏効とは，14日以内の抗生剤治療の完了，ベースラインのX線所見の改善または無増悪，肺炎の兆候と症状の消失，抗生剤再投与の欠如と定義し，非劣性マージンは20%とした。副次的アウトカムは、抗生物質の初期治療として抗菌薬と抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）薬の割合、28日死亡率、ICU未使用日数、人工呼吸器未使用日数、および有害事象であった。

英語
The primary outcome was the clinical response rate; clinical response was defined as completion of antibiotic therapy within 14 days, improvement or lack of progression of baseline radiographic findings, resolution of signs and symptoms of pneumonia, and lack of antibiotic agent readministration, with a noninferiority margin of 20%. Secondary outcomes were the proportions of antipseudomonal agents and anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) agents as initial antibiotic therapies; 28-day mortality, ICU-free days, ventilator-free days; and adverse events.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

主たる結果の公表済み/Main results already published

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

03

月

19

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017

年

12

月

06

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

04

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

03

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2018

年

03

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

12

月

27

日

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000036420

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