UMIN-CTR 臨床試験登録情報の閲覧

一般向け試験名/Public title

日本語
経カテーテル大動脈弁留置術後の心房細動患者におけるエドキサバンと標準治療の比較、及びそれらの臨床転帰に対する影響

英語
Edoxaban Versus Standard of Care and Their Effects on Clinical Outcomes in Patients Having Undergone Transcatheter Aortic Valve Implantation - In Atrial Fibrillation

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
ENVISAGE-TAVI AF

英語
ENVISAGE-TAVI AF

科学的試験名/Scientific Title

日本語
経カテーテル大動脈弁留置術後の心房細動患者におけるエドキサバンと標準治療の比較、及びそれらの臨床転帰に対する影響

英語
Edoxaban Versus Standard of Care and Their Effects on Clinical Outcomes in Patients Having Undergone Transcatheter Aortic Valve Implantation - In Atrial Fibrillation

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
ENVISAGE-TAVI AF

英語
ENVISAGE-TAVI AF

試験実施地域/Region

日本/Japan	アジア（日本以外）/Asia(except Japan)
北米/North America	欧州/Europe

対象疾患名/Condition

日本語
心房細動

英語
Atrial Fibrillation

疾患区分1/Classification by specialty

循環器内科学/Cardiology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
・ビタミンK拮抗薬（VKA）と比較したエドキサバンの純臨床有害事象（NACE）［即ち、全死因死亡、心筋梗塞（MI）、虚血性脳卒中、全身性塞栓イベント（SEE）、人工弁血栓症、並びに（国際血栓止血学会：International Society on Thrombosis and Haemostasis［ISTH］基準による）大出血の複合］に対する影響を評価する。
・VKAと比較したエドキサバンの大出血（ISTH基準による）に対する影響を評価する。

英語
- To assess the effect of Edoxaban versus Vitamin K antagonist (VKA) on net adverse clinical events (NACE), i.e., the composite of all-cause death, myocardial infarction (MI), ischemic stroke, systemic thromboembolism (SEE), valve thrombosis, and major bleeding (International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] definition).
- To assess the effect of Edoxaban versus VKA on major bleeding (ISTH definition).

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
・NACE、即ち、全死因死亡、MI、虚血性脳卒中、SEE、人工弁血栓症、並びに大出血（ISTH基準）の複合
・大出血（ISTH基準）

英語
- NACE, i.e., the composite of all-cause death, MI, ischemic stroke, SEE, valve thrombosis, and major bleeding (ISTH definition)
- Major bleeding (ISTH definition)

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語

英語

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープンだが測定者がブラインド化されている/Open -but assessor(s) are blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

予防・検診・検査/Prevention

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
エドキサバンをベースとした治療（最長3年間）

英語
Edoxaban-based regimen (up to 3 years)

介入2/Interventions/Control_2

日本語
VKA（ビタミンK拮抗薬）をベースとした治療（最長3年間）

英語
VKA (Vitamin K antagonist)-based regimen (up to 3 years)

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1. 経カテーテル大動脈弁留置術（TAVI）が成功していること
2. 長期経口抗凝固療法の適応
3. 署名した同意文書を提供すること

英語
1. Successful transcatheter aortic valve implantation (TAVI)
2. Indication for chronic OAC
3. Provision of signed informed consent

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 高い出血リスクがある状態
2. 重篤な未治癒の周術期合併症
3. 当該地域で承認された添付文書の記載に基づいて、エドキサバン及びVKAの使用が禁忌に該当する患者
4. TAVI施行前90日以内の臨床的に明白な脳卒中

英語
1. Conditions with a high risk of bleeding
2. Serious unresolved periprocedural complications
3. Any contraindication to both Edoxaban and VKA per local label
4. Clinically overt stroke within the last 90 days before TAVI

目標参加者数/Target sample size

1400

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	George Dangas and Nicolas Van Mieghem
ミドルネーム
姓	George Dangas and Nicolas Van Mieghem

英語

名	George Dangas and Nicolas Van Mieghem
ミドルネーム
姓	George Dangas and Nicolas Van Mieghem

所属組織/Organization

日本語
Daiichi Sankyo, Inc.

英語
Daiichi Sankyo, Inc.

所属部署/Division name

日本語
Medical Affairs

英語
Medical Affairs

郵便番号/Zip code

11967

住所/Address

日本語
211 Mt. Airy Road, Basking Ridge, NJ, USA

英語
211 Mt Airy Road, Basking Ridge, NJ, USA

電話/TEL

+1-908-992-6400

Email/Email

munverdorben@dsi.com

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	義貴
ミドルネーム
姓	黒兼

英語

名	Yoshitaka
ミドルネーム
姓	Kurokane

組織名/Organization

日本語
ラボコープ・ディベロップメント・ジャパン株式会社

英語
Labcorp Development Japan K.K.

部署名/Division name

日本語
クリニカル オペレーション

英語
Clinical Operations

郵便番号/Zip code

104-6108

住所/Address

日本語
東京都中央区晴海1-8-11 晴海トリトンスクウェア オフィスタワーY 8階

英語
Harumi Triton Square Office Tower Y, 8F, 1-8-11, Harumi, Chuo-ku, Tokyo

電話/TEL

+81-3-6837-9500

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

yoshitaka.kurokane@labcorp.com

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Daiichi Sankyo, Inc.

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
Daiichi Sankyo, Inc.

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Daiichi Sankyo, Inc.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
Daiichi Sankyo, Inc.

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

海外/Outside Japan

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
沖縄徳洲会臨床研究審査委員会

英語
Medical Corporation Okinawa Tokushukai Certified Review Board

住所/Address

日本語
神奈川県鎌倉市岡本1370番1

英語
1370-1, Okamoto, Kamakura-shi, Kanagawa, Japan

電話/Tel

+81-3-3265-4804

Email/Email

r_shinsa@shonankamakura.or.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

NCT02943785

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
ClinicalTrials.gov

英語
ClinicalTrials.gov

試験ID2/Study ID_2

jRCTs031180144

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語
臨床研究実施計画・研究概要公開システム

英語
Japan Registry of Clinical Trials

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2018

年

03

月

27

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs031180144

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34449183/

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

1426

主な結果/Results

日本語
TAVI成功後のAF患者では、以下のとおりエドキサバンを用いた治療は、NACE事象について、良好に管理されたVKAを用いた治療に対して非劣性であった。
・全死因死亡率、虚血性脳卒中及びICHの発現率は数字的に低かったものの
・主として非致死的である重大な胃腸出血が導く大出血の発現率は高かった。
エドキサバンをVKAと比較して示された点
・虚血性イベント及び全死因死亡率のリスクが低い傾向がみられた
・重大な胃腸出血のリスクは高かったものの、ICHのリスクは低かった。

英語
In AF patients after successful TAVI, edoxaban-based therapy was noninferior to well managed VKA-based therapy for NACE events with
- numerically lower rates of all-cause mortality, ischemic stroke, and ICH but
- higher rates for major bleeding that were mainly driven by non-fatal major GI bleeding
Edoxaban compared with VKA showed
- a trend for lower risks of ischemic events and all-cause mortality
- a higher risk of major GI bleeding but a lower risk of ICH

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

03

月

22

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
全体的に平均年齢は82.1歳であり、女性は47.5%であった。平均CHA2DS2-VAScスコアは4.5であった。下表に示す両投与群間のベースライン特性は同等であった。

エドキサバン（N=713） VKA（N＝713）
年齢［歳］、平均（SD） 82.1（5.4） 82.1（5.5）
女性、n（%） 347（48.7） 331（46.4）
体重［kg］、平均（SD） 74.6（17.9） 76.0（17.3）
CrCl、Cockcroft-Gault式［mL/min］、平均（SD） 57.88（2.4） 58.60（24.3）
高血圧、n（%） 647（90.7） 657（92.2）
糖尿病、n（%） 270（37.9） 257（36）
うっ血性心不全、n（%） 591（82.9） 619（86.8）
NYHAクラスIII又はIV、n（%） 314（44） 328（46）
僧帽弁疾患、n（%） 57（8） 60（8.42）
脳卒中の既往、n（%） 123（17.3） 116（16.3）
頭蓋内出血の非常に以前の既往、n（%） 11（1.5） 6（0.8）
冠動脈疾患の既往、n（%） 293（41.1） 297（41.7）
心筋梗塞の既往、n（%） 97（13.6） 101（14.2）
胃腸障害 264（37） 242（33.9）
AFのカテゴリ- n（%）
発作性 292（41） 293（41.）
持続性 80（11.2） 88（12.3）
長期持続性／永続性 333（46.7） 316（44.3）
CHA2DS2-VASc、平均（SD） 4.5（1.4） 4.5（1.3）
エドキサバンの減量基準あり*、% 46.3 46.4

英語
Overall, the mean age was 82.1 years and 47.5% were women. The mean CHA2DS2-VASc score was 4.5. Baseline characteristics were well balanced between both treatment groups shown in table below.

Edoxaban(N=713) VKA(N=713)
Age [years], mean (SD) 82.1 (5.4) 82.1 (5.5)
Female, n (%) 347 (48.7) 331 (46.4)
Weight [kg], mean (SD) 74.6 (17.9) 76.0 (17.3)
CrCl, Cockcroft-Gault formula [mL/min] mean (SD) 57.88 (24) 58.60 (24.3)
Hypertension, n (%) 647 (90.7) 657 (92.2)
Diabetes mellitus, n (%) 270 (37.9) 257 (36)
Congestive heart failure, n (%) 591 (82.9) 619 (86.8)
NYHA class III or IV, n (%) 314 (44) 328 (46)
Mitral valve disease, n (%) 57 (8) 60 (8.42)
History of stroke, n (%) 123 (17.3) 116 (16.3)
Remote history of intracranial haemorrhage, n (%) 11 (1.5) 6 (0.8)
History of coronary artery disease, n (%) 293 (41.1) 297 (41.7)
History of myocardial infarction, n (%) 97 (13.6) 101 (14.2)
Gastrointestinal disorders 264 (37) 242 (33.9)
AF category - n (%)
Paroxysmal 292 (41) 293 (41.)
Persistent 80 (11.2) 88 (12.3)
Long-standing persist/perm. 333 (46.7) 316 (44.3)
CHA2DS2-VASc, mean (SD) 4.5 (1.4) 4.5 (1.3)
Presence of dose reduction criteria for edoxaban*, % 46.3 46.4

参加者の流れ/Participant flow

日本語
合計1426例の患者を、エドキサバン又はVKAに1:1の無作為化計画で登録した。713例をエドキサバン投与群、別の713例をVKA投与群に無作為割付けした。治験薬のエドキサバン投与を1回以上受けた患者は692例であったのに対し、VKA投与を1回以上受けた患者は685例であった。安全性追跡調査を含む研究の全体を完了した患者は、エドキサバン投与が合計526例であったのに対し、VKA投与は475例であった。
1. VKA投与群に割り付けられた患者のうち合計238例は、以下の理由により安全性追跡調査来院を完了しなかった。
死亡：94
患者による撤回：112
研究の終了：5
その他：27
2. エドキサバン投与群に割り付けられた患者のうち合計187例は、以下の理由により安全性追跡調査来院を完了しなかった。
死亡：89
患者による撤回：68
投与の終了：1
研究の終了：3
その他：27

英語
A total of 1426 subjects were enrolled in 1:1 randomization schematic to Edoxaban or VKA. 713 subjects were randomized to Edoxaban and another 713 to VKA treatment group. 692 subjects received at least one dose of the study medication edoxaban compared to 685 subjects receiving at least one dose of VKA. A total of 526 subjects on Edoxaban completed the entire study including safety follow-up compared with 475 on VKA.
1. A total of 238 patients on VKA did not the complete safety follow-up visit due to following reasons
- Death: 94
- Withdrawal by subject: 112
- End of study: 5
- Other: 27
2. A total of 187 patients on Edoxaban did not complete safety follow-up visit due to following reasons
- Death: 89
- Withdrawal by subject: 68
- End of treatment: 1
- End of study: 3
- Other: 27

有害事象/Adverse events

日本語
全体的に、1125例（81.70%）の被験者に投与中に発現した有害事象（TEAE）が1回以上認められた。
TEAEが発現した被験者は、数字的にVKA群の方がエドキサバン群より少なかった（VKA 541例対エドキサバン584例）。しかし、この投与群間差が認められたのは、非重篤なTEAEを認めた被験者数がエドキサバン群で多かったためである（エドキサバン501例対VKA 445例）。重篤又は重度のTEAEが発現した被験者数は群間で同程度であった。薬剤関連TEAEには、同様の傾向がみられた。死亡又は治験薬投与の中断や中止に至るTEAEが発現した被験者数に投与群間差は認められなかった。
最も頻度の高いTEAEは感染症および寄生虫症（459例）であり、次いで心臓障害（396例）、傷害、中毒および処置合併症（314例）、神経系障害（302例）であった。
これらのTEAEの発現率は両投与群で同程度であった。
エドキサバン群の方が発現頻度の高かったTEAEは、血液およびリンパ系障害、呼吸器、胸郭および縦隔障害、胃腸障害、腎および尿路障害、内分泌障害であった。治験を中止した患者は、VKA群の方がエドキサバン群より多かった。また、治験薬の投与期間はエドキサバン群の方が長く、大半の事象（特に出血事象）は、先行して発現したわけではなかった。注目すべき点として、胃腸障害に分類されるTEAEには、上部及び下部消化管出血が含まれ、腎および尿路障害に分類されるTEAEには、血尿が含まれており、いずれも発現した被験者はエドキサバン群の方がVKA群より多かった。なお、DOACのメタ解析の文献において、いずれのDOACにおいても消化管出血が多い傾向であることが報告されている。

英語
Overall, 1125 (81.70%) of subjects had at least one Treatment Emergent Adverse Events (TEAE).
Numerically fewer subjects in the VKA group had a TEAE compared to the Edoxaban group (VKA 541 vs Edoxaban 584). However, this difference between treatment groups was due to a higher number of subjects with non-serious TEAEs in the Edoxaban group (Edoxaban 501 vs VKA 445). The number of subjects with serious or severe TEAE was similar between groups. Similar trends were observed for drug related TEAEs. No difference was observed in the number of subjects experiencing a TEAE leading to death or study medication interruption or permanent discontinuation between either treatment arm.
The most common TEAEs were infections and infestations (459 subjects), followed by cardiac disorders (396 subjects), injury, poisoning and procedural complications ( 314 subjects) and nervous system disorders ( 302 subjects).
Incidences of these TEAEs were similar in both treatment groups.
TEAEs that occurred more frequently in the Edoxaban group included blood and lymphatic system disorders, respiratory, thoracic and mediastinal disorders, GI disorders, renal and urinary disorders and endocrine disorders. More patients from VKA Rx arm discontinued study VKA Rx compared to Edoxaban, longer study exposure in Edoxaban arm and most the events (esp. bleeding event) were not front loaded. Of note, TEAEs classified as GI disorders included upper and lower GI hemorrhage and TEAEs classified as renal and urinary disorders included hematuria, which all affected more subjects within the Edoxaban compared to the VKA group. All DOACs have an tendency towards increased GI bleeding- meta analysis publication.

評価項目/Outcome measures

日本語
1. エドキサバンを用いた治療を、VKAを用いた治療と比較したところ、NACEについて非劣性マージン1.38で非劣性であるとの主要評価項目を満たし（HR：1.05、95% CI：0.85～1.31、p=0.01）、数字的には全死因死亡率（HR：0.86、95% CI：0.64～1.15）及び虚血性脳卒中（HR：0.75、0.43～1.30）の年間事象発現率は低かった。
2. エドキサバンを用いた治療を、VKAを用いた治療と比較したところ、大出血について非劣性マージン1.38で非劣性であるとの安全性主要評価項目を満たさず（HR：1.40、95% CI：1.03～1.91、非劣性 p=0.93）、重大な胃腸出血の年間事象発現率は高かった（HR：2.03、95% CI：1.28～3.22）ものの、数字的には頭蓋内出血の年間事象発現率は低かった（HR：0.72、95% CI：0.38～1.39)。両投与群の致死的出血は同程度であった（HR：1.05、95% CI：0.45～2.47）。

英語
1. The edoxaban-based vs the VKA-based therapy met the primary endpoint for noninferiority of NACE at the noninferiority margin of 1.38 (HR: 1.05, 95% CI: 0.85-1.31, p=0.01) with numerically lower annual event rates for all-cause mortality (HR: 0.86, 95% CI0.64-1.15) and ischemic stroke (HR: 0.75, 0.43-1.30).
2. The edoxaban-based vs the VKA-based therapy missed the primary safety endpoint of major bleeding for noninferiority at the noninferiority margin of 1.38 (HR: 1.40, 95% CI: 1.03-1.91, noninferiority p=0.93) with a higher annual event rate for major gastrointestinal bleeding (HR: 2.03 95% CI 1.28-3.22) but a numerically lower
annual event rate for intracranial hemorrhage (HR: 0.72, 95% CI: 0.38-1.39). Fatal bleeding was similar between both treatments (HR: 1.05, 95% CI: 0.45-2.47).

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語
有

英語
Yes

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語
個々の非特定化参加者データ（IPD）及び該当する臨床試験の裏付け文書は、https://vivli.org/から要請すれば入手可能である。臨床試験データ及び裏付け文書が会社の方針及び手続に従って提供される場合は、第一三共株式会社が臨床試験参加者のプライバシーを引き続き保護する。データ共有基準及びアクセス要請の手順に関する詳細は、次のアドレスのウェブサイトに公開されている：https://vivli.org/ourmember/daiichi-sankyo/

英語
De-identified individual participant data (IPD) and applicable supporting clinical trial documents may be available upon request at https://vivli.org/. In cases where clinical trial data and supporting documents are provided pursuant to our company policies and procedures, Daiichi Sankyo will continue to protect the privacy of our clinical trial participants. Details on data sharing criteria and the procedure for requesting access can be found at this web address: https://vivli.org/ourmember/daiichi-sankyo/

試験進捗状況/Recruitment status

主たる結果の公表済み/Main results already published

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2018

年

01

月

15

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2018

年

03

月

15

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

05

月

31

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

01

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2018

年

03

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

03

月

22

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000036390

英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000036390