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一般向け試験名/Public title

日本語
メトトレキサート未使用関節リウマチ患者におけるアダリムマブ追加投与時のメトトレキサート至適用量に関する検討
MIRACLE（Methotrexate inadequate response patient with Rheumatoid Arthritis treated by Adalimumab in combination with Low-dose Methotrexate）Study

英語
MIRACLE (Methotrexate inadequate response patient with Rheumatoid Arthritis treated by Adalimumab in combination with Low-dose Methotrexate) Study

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
MIRACLE Study

英語
MIRACLE Study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
メトトレキサート未使用関節リウマチ患者におけるアダリムマブ追加投与時のメトトレキサート至適用量に関する検討
MIRACLE（Methotrexate inadequate response patient with Rheumatoid Arthritis treated by Adalimumab in combination with Low-dose Methotrexate）Study

英語
MIRACLE (Methotrexate inadequate response patient with Rheumatoid Arthritis treated by Adalimumab in combination with Low-dose Methotrexate) Study

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
MIRACLE Study

英語
MIRACLE Study

試験実施地域/Region

日本/Japan	アジア（日本以外）/Asia(except Japan)

対象疾患名/Condition

日本語
関節リウマチ

英語
Rheumatoid Arthritis

疾患区分1/Classification by specialty

膠原病・アレルギー内科学/Clinical immunology	整形外科学/Orthopedics

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
関節リウマチ（RA）患者において、メトトレキサート（MTX）単剤治療で寛解を満たさない患者に対してアダリムマブ（ADA）追加併用した際のMTX至適投与量を検討する。また、赤血球中MTX-polyglutamates（MTX-PG）濃度を測定し、RA患者におけるMTX治療の有効性・安全性との関連を検討する。

英語
This study is intended to evaluate the optimal dosage of methotrexate (MTX) as an add-on therapy to adalimumab (ADA) in patients with rheumatoid arthritis (RA) who do not achieve remission by MTX monotherapy, and to measure erythrocyte MTX-polyglutamates (MTX-PG) concentration to evaluate its relation to the efficacy and safety of MTX therapy in RA patients.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
48週時でのSDAI寛解達成率

英語
SDAI remission rate at Week 48

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語

英語

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

用量対照/Dose comparison

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

群数/No. of arms

3

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
被験者はMTX 6～8mg/週から投与を開始し、EULAR Recommendations 2016に沿って、速やかに25mg/週以下（日本は16mg/週以下）の最大耐用量まで漸増し、原則として12週以降は最大耐用量にて維持する。また、20週以降24週までは副作用による減量・休薬を除き、MTXの投与量は変更しない。
24週時にMTX 10mg/週以上を維持し、寛解（SDAI≦3.3）を達成している場合は引き続きMTXによる治療を48週まで継続する（ARM-1）。

英語
Study treatment will start with MTX 6 to 8 mg/week, which will be promptly escalated to the maximum tolerable dose (MTD) <= 25 mg/week (<= 16 mg/week in Japan) in line with EULAR Recommendations 2016, and will be in principle maintained at the MTD from Week 12 onward. Also, the dosage of MTX will remain unchanged from Week 20 to 24 except for dose reduction/interruption due to an adverse drug reaction (ADR).
If the dosage of MTX is maintained >= 10 mg/week and remission (SDAI <= 3.3) is achieved at Week 24, the MTX therapy will be continued up to Week 48 (ARM-1).

介入2/Interventions/Control_2

日本語
被験者はMTX 6～8mg/週から投与を開始し、EULAR Recommendations 2016に沿って、速やかに25mg/週以下（日本は16mg/週以下）の最大耐用量まで漸増し、原則として12週以降は最大耐用量にて維持する。また、20週以降24週までは副作用による減量・休薬を除き、MTXの投与量は変更しない。
24週時にMTX 10mg/週以上を維持しているにもかかわらずSDAI寛解を満たさない場合、EULAR Recommendations 2016に準じて生物学的製剤の使用を開始する。生物学的製剤として2週間ごとにADA40mgの皮下投与を48週まで行うが、その際、MTX最大耐用量（10~25mg/週）を継続する群（ARM-2）とMTXを6~8mg/週に減量する群（ARM-3）に無作為に割り付けを行い、有効性と安全性を検討する。

英語
Study treatment will start with MTX 6 to 8 mg/week, which will be promptly escalated to the maximum tolerable dose (MTD) <= 25 mg/week (<= 16 mg/week in Japan) in line with EULAR Recommendations 2016, and will be in principle maintained at the MTD from Week 12 onward. Also, the dosage of MTX will remain unchanged from Week 20 to 24 except for dose reduction/interruption due to an adverse drug reaction (ADR).
If SDAI remission is not achieved despite the dosage of MTX is maintained >= 10 mg/week at Week 24, a bDMARDs will be added to the treatment in line with EULAR Recommendations 2016. Subjects will subcutaneously receive ADA 40 mg as a bDMARDs every other week up to Week 48, and be randomized to a group in which the MTD of MTX (10 to 25 mg/week) will be maintained (ARM-2) and a group in which the dosage of MTX will be reduced to 6 to 8 mg/week (ARM-3). Then, the efficacy and safety will be evaluated.

介入3/Interventions/Control_3

日本語
被験者はMTX 6～8mg/週から投与を開始し、EULAR Recommendations 2016に沿って、速やかに25mg/週以下（日本は16mg/週以下）の最大耐用量まで漸増し、原則として12週以降は最大耐用量にて維持する。また、20週以降24週までは副作用による減量・休薬を除き、MTXの投与量は変更しない。
24週時にMTX 10mg/週以上を維持しているにもかかわらずSDAI寛解を満たさない場合、EULAR Recommendations 2016に準じて生物学的製剤の使用を開始する。生物学的製剤として2週間ごとにADA40mgの皮下投与を48週まで行うが、その際、MTX最大耐用量（10~25mg/週）を継続する群（ARM-2）とMTXを6~8mg/週に減量する群（ARM-3）に無作為に割り付けを行い、有効性と安全性を検討する。

英語
Study treatment will start with MTX 6 to 8 mg/week, which will be promptly escalated to the maximum tolerable dose (MTD) <= 25 mg/week (<= 16 mg/week in Japan) in line with EULAR Recommendations 2016, and will be in principle maintained at the MTD from Week 12 onward. Also, the dosage of MTX will remain unchanged from Week 20 to 24 except for dose reduction/interruption due to an adverse drug reaction (ADR).
If SDAI remission is not achieved despite the dosage of MTX is maintained >= 10 mg/week at Week 24, a bDMARDs will be added to the treatment in line with EULAR Recommendations 2016. Subjects will subcutaneously receive ADA 40 mg as a bDMARDs every other week up to Week 48, and be randomized to a group in which the MTD of MTX (10 to 25 mg/week) will be maintained (ARM-2) and a group in which the dosage of MTX will be reduced to 6 to 8 mg/week (ARM-3). Then, the efficacy and safety will be evaluated.

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

18

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1) 同意取得時の年齢が満18歳（台湾では満20歳）以上の患者。
2) 1987年ACR改訂分類基準又は2010年ACR/EULAR分類基準を満たす患者。
3) 同意取得時において、診断からのRAの罹病期間が2年以内の患者。
4) 過去にMTX、JAK阻害剤又は生物学的製剤の使用経験の無い患者。
5) スクリーニング時の疾患活動性がSDAI>11を満たす患者。
6) スクリーニングの時点で、試験期間中に試験薬以外のDMARDs併用を必要としないと研究責任者／研究分担者が判断した患者（韓国、台湾でのヒドロキシクロロキンを除く）。
7) スクリーニングの時点で、試験期間中にプレドニゾロン換算で10mg/日を超える副腎皮質ステロイドの併用を必要としないと研究責任者／研究分担者が判断した患者。
8) 妊娠可能な女性の場合、試験期間中適切な避妊を実施できる患者、又は同意取得時に閉経後1年以上経過している、又は不妊手術（両側卵管結紮、両側卵巣摘出又は子宮摘出等）により妊娠する可能性のない患者。
9) 生殖能力を有する男性の場合、試験期間中適切な避妊を実施できる患者。
10) 本試験実施計画を十分理解し、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者（日本では20歳未満、韓国では19歳未満の場合は代諾者の同意も必須）。

英語
1) Patients aged >=18 years (>=20 years in Taiwan) at the time of informed consent
2) Patients who meet the 1987 revised ACR criteria or 2010 ACR/EULAR criteria
3) Patients who have RA within 2 years from initial diagnosis to informed consent
4) Patients who were previously untreated with MTX, JAK inhibitor, or bDMARDs
5) Patients who have disease activity of SDAI >11 at screening
6) Patients who are no need for concomitant use of DMARDs other than hydroxychloroquine (only in South Korea and Taiwan) and study drugs during the study as judged by principal investigator/sub-investigator at screening
7) Patients who are no need for concomitant use of corticoid steroid equivalent to >10 mg/day prednisolone during the study as judged by principal investigator/sub-investigator at screening.
8) Female of child-bearing potential who can use appropriate contraceptive during the study, female in whom time from menopause to informed consent is >=1 year, or female of no child-bearing potential through sterilization (bilateral tubal ligation, bilateral ovariectomy or hysterectomy, etc.)
9) Virile male who can use appropriate contraceptive during the study
10) Patients who can adequately understand this study procedures, and voluntarily consent in writing to take part in this study (consent of a legally-acceptable representative is also required for patients aged <20 years in Japan and aged <19 years in South Korea)

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1) 悪性腫瘍の合併がある患者。ただし、上皮内に留まる、非悪性黒色腫の皮膚癌及び子宮頸癌を除く。
2) 重篤な感染症（敗血症等）の患者。
3) 活動性結核の患者。
4) 脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者。
5) うっ血性心不全の患者。
6) 妊娠中又は試験中の妊娠を希望する女性の患者。
7) 骨髄抑制があり、医師が不適当と判断した患者。
8) 慢性肝疾患があり、医師が不適当と判断した患者、及びHBs抗原陽性の患者。
9) 腎障害があり、医師が不適当と判断した患者。
10) 授乳婦。
11) 胸水、腹水等のある患者。
12) MTX及びADAに対し過敏症の既往歴のある患者。
13) その他、研究責任者／研究分担者が医学的根拠から不適当と判断した患者。

英語
1) Patients who currently have a malignant tumor, except for non-melanoma forms of skin cancer limited within epidermis, and uterine cervix cancer limited within epidermis
2) Patients who have serious infections such as sepsis
3) Patients who have active tuberculosis
4) Patients who have a history or current complication of demyelinating disease such as multiple sclerosis
5) Patients who have congestive heart failure
6) Pregnant female, or female who intend to conceive during the study period
7) Patients who have bone marrow depression and whom investigator considered ineligible
8) Patients who have chronic liver disease and whom investigator considered ineligible, and who is positive for HBs antigen
9) Patients who have nephropathy and whom investigator considered ineligible
10) Lactating female
11) Patients who have pleural effusion or ascites
12) Patients with a known hypersensitivity to MTX or ADA
13) Patients otherwise whom principal investigator/sub-investigator considered medically ineligible to participate in the study

目標参加者数/Target sample size

300

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	祐子
ミドルネーム
姓	金子

英語

名	Yuko
ミドルネーム
姓	Kaneko

所属組織/Organization

日本語
慶應義塾大学 医学部

英語
Keio University School of Medicine

所属部署/Division name

日本語
内科学教室（リウマチ・膠原病内科）

英語
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町35番地

英語
35, Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/TEL

03-5363-3786

Email/Email

ykaneko@z6.keio.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	博也
ミドルネーム
姓	玉井

英語

名	Hiroya
ミドルネーム
姓	Tamai

組織名/Organization

日本語
慶應義塾大学 医学部

英語
Keio University School of Medicine

部署名/Division name

日本語
内科学教室（リウマチ・膠原病内科）

英語
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町35番地

英語
35, Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/TEL

03-5363-3786

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

h.tamai@keio.jp

機関名/Institute

日本語
慶應義塾大学

英語
Keio University School of Medicine
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語
医学部　内科学教室（リウマチ・膠原病内科）

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
エーザイ株式会社

英語
Eisai Co., Ltd.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
エーザイ株式会社

英語
Eisai Co., Ltd.

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
慶應義塾臨床研究審査委員会

英語
Certified Review Board of Keio

住所/Address

日本語
東京都 東京都新宿区信濃町３５

英語
Tokyo 35, Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/Tel

03-5363-3503

Email/Email

med-rinri-jimu@adst.keio.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

jRCT1031180088

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
臨床研究実施計画・研究概要公開システム

英語
Japan Registry of Clinical Trials

試験ID2/Study ID_2

NCT03505008

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語
ClinicalTrials.gov

英語
ClinicalTrials.gov

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

慶應義塾大学病院(東京都)
東邦大学医療センター大橋病院(東京都)
日本医科大学付属病院(東京都)
国立病院機構 東京医療センター(東京都)
東北大学病院(宮城県)
千葉大学医学部附属病院(千葉県)
川崎市立 川崎病院(神奈川県)
東海大学医学部付属病院(神奈川県)
社会福祉法人 聖隷福祉事業団 総合病院 聖隷浜松病院(静岡県)
広島大学病院(広島県)
藤田医科大学病院(愛知県)
名古屋大学医学部附属病院(愛知県)

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

12

月

27

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCT1031180088

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

Lancet Rheumatology. 2023 Apr;5(4):e215-e224.

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

300

主な結果/Results

日本語
メトトレキサート不応の関節リウマチ患者において、アダリムマブ追加時併用メトトレキサート減量群と最大耐用量群で有効性の非劣性が証明された。
また、HAQ寛解達成率及び構造的寛解達成率に関し両群で有意差は認めなかった。
有害事象の発生数はメトトレキサート減量群で最大耐用量群よりも少なかった。

英語
This study demonstrated that in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate, the efficacy of adalimumab with reduced dose of concomitant methotrexate was not inferior to that with maximum tolerable dose of methotrexate. There was no significant difference about HAQ remission rate and structural remission rate between the two groups. The incidence of AEs was numerically lower in reduced dose group than in maximum tolerable dose group.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

04

月

08

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
最大の解析対象集団 (FAS) 291名
日本 194 名、韓国 55 名、台湾 42名
平均年齢 57.7±15.2 歳
性別 男性25.4% 女性74.6%
関節リウマチ平均罹病期間 21.1±56.2 日

英語
Full analysis set (FAS) 291 subjects
Japan 194, South Korea 55, Taiwan 42
The mean age 57.7+/-15.2 years old
Sex: Male 25.4% Female 74.6%
The mean RA duration 21.1+/-56.2 days

参加者の流れ/Participant flow

日本語
スクリーニングされた者 323 名
症例登録された者　300 名
試験薬を投与された者 298 名
最大の解析対象集団 (FAS) 291名
　24週時割付前中止 52名
　24週時割付 239名
　(ARM-1 105名　ARM-2 68名　ARM-3 66名)
　　うち改変最大の解析対象集団(mFAS) 127名
　　(ARM-2 66名　ARM-3 61名)
　48週試験完了 218名
　(ARM-1 101名　ARM-2 59名　ARM-3 58名)

英語
Number of subjects
Screened: 323
Enrolled: 300
IP administered: 298
Full analysis set (FAS): 291
discontinuation before week 24 allocation: 52
allocation at week 24: 239
(ARM-1: 105, ARM-2: 68, ARM-3: 66)
Modified full analysis set (mFAS): 127
(ARM-2: 66, ARM-3: 61)
Study completion of week 48: 218
(ARM-1: 101, ARM-2: 59, ARM-3: 58)

有害事象/Adverse events

日本語
安全性解析対象集団 291名

有害事象あり 169名
　24週割付前 132名
　24週割付後 79名
　(ARM-1 42名　ARM-2 24名　ARM-3 13名)
全体集団における主な有害事象（SOC）
　感染症および寄生虫症 56名、臨床検査 51名、胃腸障害 46名

重篤有害事象あり 23名
　24週割付前 9名
　24週割付後 14名
　(ARM-1 6名　ARM-2 5名　ARM-3 3名)
全体集団における主な重篤有害事象（SOC）
　外傷、中毒および処置合併症 7名、感染症および寄生虫症 5名
死亡 0名
未知の因果関係を否定できない重篤有害事象 0名

英語
Safety analysis set: 291
Subjects with any adverse events: 169
before week 24 allocation: 132
after week 24 allocation: 79
(ARM-1: 42, ARM-2: 24, ARM-3: 13)
Most frequently reported AE in safety analysis set by SOC:
infections and infestations: 56, investigations: 51, gastrointestinal disorders: 46

Subjects with SAE: 23
before week 24 allocation: 9
after week 24 allocation: 14
(ARM-1: 6, ARM-2: 5, ARM-3: 3)
Most frequently reported SAE in safety analysis set by SOC:
Injury, poisoning and procedural complications: 7, Infections and infestations: 5
Death: 0
Suspected, unexpected, SAE: 0

評価項目/Outcome measures

日本語
主要評価項目：
48週時mFAS集団におけるSDAI寛解達成率は、ARM-2で38.4%、ARM-3で44.8%であり、ARM-3のARM-2に対する調整済リスク差 6.4% (-7.0%, 19.8%, 90%信頼区間) が非劣性マージンである-15.0%を上回っており、非劣性が証明された。

主な副次的評価項目：
48週時FAS集団におけるARM-3のARM-2に対するHAQ寛解率の調整済リスク差 2.9% (-13.1%, 18.8%, 95%信頼区間) (p=0.72)
48週時FAS集団におけるARM-3のARM-2に対する構造的寛解(ΔmTSS=<0.5)率の調整済リスク差 -4.4% (-20.4%, 11.7%, 95%信頼区間) (p=0.59)

英語
Primary end point:
In the mFAS population, 38.4% of the subjects in ARM-2 and 44.8% of the subjects in ARM-3 achieved the SDAI remission at Week 48, resulting in an adjusted risk difference of ARM-3 to ARM-2 of 6.4% (-7.0% to 19.8%, 90% CI), which met the criterion for noninferiority with the margin of -15%.

Secondary end points (main results):
In the FAS population, the adjusted risk difference of HAQ remission rates at Week 48 of ARM-3 to ARM-2 was 2.9% (-13.1%, 18.8%, 95% CI) (p value=0.72).
In the FAS population, the adjusted risk difference of the structural remission (dmTSS =< 0.5) rates at Week 48 of ARM-3 to ARM-2 was -4.4% (-20.4%, 11.7%, 95% CI) (p value=0.59).

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

09

月

21

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017

年

12

月

27

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

04

月

18

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

06

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2017

年

12

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

04

月

08

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000034918

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000034918