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一般向け試験名/Public title

日本語
初回化学療法に不応の治癒切除不能進行・再発胃癌に対するイリノテカン/ラムシルマブ併用療法の多施設共同医師主導前向き第II相試験

英語
Phase II study of ramucirumab and irinotecan combination therapy as second-line treatment in patients with metastatic or advanced gastric cancer

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
HGCSG 1603

英語
HGCSG 1603

科学的試験名/Scientific Title

日本語
初回化学療法に不応の治癒切除不能進行・再発胃癌に対するイリノテカン/ラムシルマブ併用療法の多施設共同医師主導前向き第II相試験

英語
Phase II study of ramucirumab and irinotecan combination therapy as second-line treatment in patients with metastatic or advanced gastric cancer

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
HGCSG 1603

英語
HGCSG 1603

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
胃癌

英語
Gastric Cancer

疾患区分1/Classification by specialty

消化器内科学（消化管）/Gastroenterology	消化器外科(消化管）/Gastrointestinal surgery

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
初回化学療法に不応の治癒切除不能進行・再発胃癌に対するイリノテカン/ラムシルマブ併用療法の有効性と安全性を評価する。

英語
Assessment of the efficacy and safety of ramucirumab and irinotecan combination therapy in metastatic or advanced gastric cancer refractory to initial chemotherapy.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

探索的/Exploratory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ相/Phase II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
6ヶ月時点の無増悪生存割合

英語
progression-free survival rate at six months (PFS rate at 6 months)

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
全生存期間、無増悪生存期間、奏効率、安全性、各薬剤の用量強度

英語
overall survival, progression-free survival, response rate, safety, and dose intensity for each drug

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

ヒストリカル/Historical

層別化/Stratification

いいえ/NO

動的割付/Dynamic allocation

いいえ/NO

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
抗悪性腫瘍薬
イリノテカン
ラムシルマブ
2週間毎

英語
Antitumor agents
Irinotecan
Ramucirumab
every two weeks

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1. 組織学的に胃原発の腺癌と確認された、Stage IVまたは切除不能な再発の患者で、一次治療に不応・不耐となり、二次治療を施行する患者
2. 年齢20歳以上の患者
3. Performance Status:0～1の患者
4. イリノテカンの治療歴がない患者
5. RECIST ver1.1に従い、登録前28 日以内の画像所見で初回治療の増悪・再発と、評価可能病変の存在が確認されている患者（測定可能病変の有無は問わない）
6. 登録時に初回化学療法の最終投与日から14日以上経過している患者
7. 登録前14日以内の主要臓器機能について、以下の規準を満たしている患者
なお、測定にあたっては検査日前2週間以内に輸血、造血因子製剤などの投与は行わないこと
(1) 好中球数：1,500/mm3以上
(2) 血小板数：100,000/mm3以上
(3) ヘモグロビン：9.0g/dl以上
(4) 総ビリルビン：施設基準値上限の1.5倍以下
(5) AST, ALT：施設基準値上限の3倍以下（肝転移を有する症例は5倍以下）
(6) 血清クレアチニン：施設基準値上限の1.5倍以下、もしくは24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランスが40mL/min以上（血清クレアチニンが施設基準値上限の1.5倍以上のときには24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランスは必須）
(7) 尿蛋白：1+以下（2+以上の場合、尿中蛋白/クレアチニン比が1.0以下、もしくは24時間蓄尿を行い尿蛋白量が1g/24時間未満であれば適格）
(8) PT-INR 1.5以下、APTTが施設基準値上限の1.5倍以下（抗凝固療法を受けていない場合）
8. HER-2/neu陰性または不明の患者は適格である。HER-2/neu陽性の場合は、トラスツズマブを含めた治療を受け疾患進行が確認されていれば適格である。
9. 本人より文書による同意が得られている患者
10. 担当医により登録日から12週以上の生存が見込まれる患者
11. 女性の場合、避妊手術後、閉経後の患者、もしくは試験治療終了の12週後まで失敗率1%未満の効果的な避妊方法を継続できなければならない。出産可能な女性に関しては、試験治療開始前7日以内の血清妊娠検査で陰性でなければならない。男性の場合、避妊手術後、もしくは試験治療期間中および終了6ヶ月後まで効果的な避妊方法を継続できなければならない。

英語
1. Confirmed stage IV or recurrent gastric adenocarcinoma that is refractory or intolerant to initial chemotherapy.
2. Age of 20 years or older.
3. ECOG PS scale 0-1.
4. No history of treatment with irinotecan.
5. Confirmation of the progression or recurrence following initial treatment and potential presence of an evaluable lesion less than 28 days before registration using CT or MRI findings, according to RECIST version 1.1. Presence or absence of a measurable lesion is not an inclusion criterion.
6. Last day of initial chemotherapy administration is more than 14 days before registration.
7. Fulfillment of the standards related to major organ functions within 14 days before registration.
8. Patients who are negative for HER-2/neu and those with unknown HER-2/neu status are eligible. HER-2/neu-positive patients are eligible if they received treatments including trastuzumab and if the disease progress is confirmed.
9. Available written informed consent.
10. Have an estimated life expectancy of > 12 weeks in the judgment of the investigator.
11. The patient, if female, is surgically sterile, postmenopausal, or compliant with a highly effective contraceptive method (failure rate < 1%) during and for 12 weeks after the treatment period.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 登録前28日以内に大手術を受けた患者、または登録前7日以内に静脈ポート造設術を受けた患者
2. 登録前3ヶ月以内に深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重大な血栓塞栓症（静脈ポートまたはカテーテル血栓症もしくは表在性静脈血栓症は重大とみなさない）の既往がある患者
3. ワルファリンによる抗凝固療法を受けている患者。予防的に低分子ヘパリンの投与を受けている患者は適格基準を満たしていれば適格。
4. 非ステロイド性抗炎症薬や抗血小板薬を慢性的に内服している患者。
5. 脳転移、髄膜疾患、コントロール不良の脊髄圧迫を有する患者
6. 標準的な医学的管理にもかかわらずコントロール不能の動脈性高血圧を有する患者
7. 登録28日以内に、重篤または未回復の創傷、消化性潰瘍もしくは骨折の既往がある患者
8. 5年以内の活動性の重複癌を有する患者
9. NYHA心機能分類II度以上の心不全または重篤な不整脈を有する患者
10. 登録前6ヶ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血性発作などの動脈性血栓塞栓症の既往がある患者
11. 重篤、またはコントロール不良な合併症を有する患者
12. 試験登録前3ヶ月以内にGrade 3～4の消化管出血の既往がある患者
13. 登録前6ヶ月以内に消化管穿孔または瘻孔の既往がある患者、消化管穿孔の登録時点での危険性のある患者
14. 心嚢水を有する患者、ドレナージなど治療を必要とする胸水・腹水を有する患者
15. 妊娠中・妊娠の可能性、または授乳中の患者、および挙子を希望する患者
16. 処置を要する局所または全身性の活動性感染症を有する患者（ただしHBsAg陽性でも、核酸アナログでコントロールされHBV-DNA陰性が確認されていれば登録可能である。）
17. 治験治療中もしくは登録前28日以内に治験薬による治療を受けた患者または他の介入臨床試験に参加中の患者。介入のない観察研究に参加中の患者は適格である。
18. 試験治療薬に対するアレルギーまたは過敏症を有する患者
19. Child-Pugh分類B以上の肝硬変、もしくは、程度に関わらず肝性脳症や処置が必要な腹水を有する肝硬変を有する患者
20. その他、担当医により当該臨床試験の参加が不適切であると判断される患者

英語
1. Major surgery within 28 days before registration.
2. The patient has a history of DVT, PE, or any other significant thromboembolism during the 3 months prior.
3. Administration of anticoagulant therapy such as warfarin and LMWH.
4. The patient is receiving chronic therapy with nonsteroidal anti-inflammatory agents or other anti-platelet agents.
5. Have documented brain metastases, leptomeningeal disease or uncontrolled spinal cord compression.
6. Diagnosis of arterial hypertension that cannot be controlled with standard medical management.
7. The patient has a serious or nonhealing wound, ulcer, or bone fracture within 28 days prior to first dose of protocol therapy.
8. Primary cancers diagnosed within the previous five years.
9. The patient has symptomatic congestive heart failure or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia.
10. The patient has experienced any arterial thrombotic event within 6 months prior.
11. Serious complications or comorbidities.
12. The patient has experienced any Grade 3-4 GI bleeding within 3 months prior to first dose of protocol therapy.
13. History of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to registration.
14. Pericardial or pleural effusion or ascites requiring treatment including drainage.
15. Pregnancy, breast-feeding, or plans of pregnancy.
16. Local or systemic active infection requiring treatment; however, HBs-Ag positive patients controlled by nucleic acid analogs and those confirmed as HBV DNA can be enrolled.
17. Current or recent treatment with another investigational drug or participation in another interventional clinical trial.
18. Have known allergy or hypersensitivity to any components of study treatment.
19. The patient has: cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or cirrhosis and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis.
20. Participation in the clinical trial is determined as unsuitable.

目標参加者数/Target sample size

35

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	嘉人
ミドルネーム
姓	小松

英語

名	Yoshito
ミドルネーム
姓	Komatsu

所属組織/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

所属部署/Division name

日本語
腫瘍センター

英語
Division of Cancer Center

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita 14, Nishi 5, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido

電話/TEL

011-706-5657

Email/Email

ykomatsu@med.hokudai.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	泰之
ミドルネーム
姓	川本

英語

名	Yasuyuki
ミドルネーム
姓	KAWAMOTO

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

部署名/Division name

日本語
腫瘍センター

英語
Division of Cancer Center

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita 14, Nishi 5, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido

電話/TEL

011-706-5657

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

y-kawamoto@pop.med.hokudai.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Hokkaido Gastrointestinal Cancer Study Group (HGCSG)

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
北海道消化器癌化学療法研究会

部署名/Department

日本語
北海道消化器癌化学療法研究会

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Eli Lilly Japan K.K.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
日本イーライリリー株式会社

組織名/Division

日本語
日本イーライリリー株式会社

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院　臨床研究開発センター　自主臨床研究事務局

英語
Clinical Research and Medical Innovation Center, Hokkaido University Hospital

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条 西5丁目

英語
Kita 14, Nishi 5, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido

電話/Tel

0117067636

Email/Email

crjimu@huhp.hokudai.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

jRCTs011180029

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
Japan Registry of Clinical Trials

英語
Japan Registry of Clinical Trials

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

12

月

13

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

No

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac086

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

35

主な結果/Results

日本語
6ヵ月時点の無増悪生存割合は26.5%（95%信頼区間（CI）：13.2-41.8%、p=0.1353）で、信頼区間の下限が当初設定の閾値を下回ったため、本試験治療を有効と判断する事前の統計学的仮説は証明されなかった。

英語
Progression-free survival rate at 6 months was 26.5% (95%CI, 13.2-41.8%, P = 0.1353). This study did not meet its primary endpoint.

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

06

月

18

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

2022

年

05

月

17

日

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
年齢中央値は70歳（幅：47-80歳）、男/女：10/25人、ECOG PS 0/1：22/13人。原発巣部位は食道胃接合部4人、胃31人。UGT1A1 statusは、変異無し14人、*6または*28のsingle heterozygous 13人、double variant 1人、検査未施行7人。測定可能病変は、あり27人、なし8人。前治療は、S-1 + oxaliplatin 17人、Capecitabine + oxaliplatin 7人、FOLFOX 6人、Nab-PTX + S-1 + oxaliplatin 1人、Docetaxel + S-1 +CDDP 1人、S-1 + CDDP 1人、Capecitabine + CDDP 1人、S-1 + docetaxel 1人。トラスツズマブ治療歴は、あり9人、なし26人。ラムシルマブ治療歴は、あり0人、なし35人。胃切除歴は、あり8人、なし27人。

英語
Median age was 70 years (range, 47-80 years); male/female: 10/25; ECOG PS 0/1:22/13.
The primary site was the esophagogastric junction in 4 patients and the stomach in 31 patients.
UGT1A1 status were wild-type, 4; *6 or *28 single heterozygous, 13; double variant, 1; and 7 not tested.
Twenty-seven patients had measurable lesion and eight patients did not.
First-line treatment included S-1 + oxaliplatin, 17; Capecitabine + oxaliplatin, 7; FOLFOX, 6; Nab-PTX + S-1 + oxaliplatin, 1; Docetaxel + S-1 + CDDP, 1; S-1 + CDDP, 1; Capecitabine + CDDP, 1; S-1 + docetaxel, 1.
There were 9 and 26 patients with and without prior trastuzumab treatment, respectively.
There were 0 and 35 patients with and without prior ramucirumab treatment, respectively.
Eight patients had a history of gastrectomy and 27 patients had no gastrectomy.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
登録ペースは当初の予測を若干上回り、2年0ヵ月の予定登録期間のところ、1年9ヵ月で登録を完了した。治療中止理由は、病状進行26人、有害事象中止が4人、手術による中止1人、その他3人であった。試験の観察期間終了時、1人が試験治療継続中であった。

英語
Enrollment speed was somewhat above the original schedule, and enrollment was completed at 1 year and 9 months for a 2-year and 0-month scheduled enrollment period.
Twenty-six patients discontinued study treatment due to disease progression and four discontinued due to adverse events. One patient received curative resection and one continued the study treatment at the data cutoff for analysis.

有害事象/Adverse events

日本語
Grade 3以上の有害事象は、好中球数減少51%、白血球減少43%、貧血20%、食欲不振14%、発熱性好中球減少症11%、下痢9%、高血圧9%、蛋白尿9%、低アルブミン血症9%、などであった。
治療関連死亡や、未知の有害事象の報告は認めなかった。

英語
Adverse events at least Grade 3 included neutropenia 51%, leukopenia 43%, anemia 20%, anorexia 14%, febrile neutropenia 11%, diarrhoea 9%, hypertension 9%, proteinuria 9%, and hypoalbuminemia 9%.
No death or new safety signals with a causal relation to the study treatment were observed.

評価項目/Outcome measures

日本語
6ヵ月時点の無増悪生存割合は26.5%（95%信頼区間（CI）：13.2-41.8%、p=0.1353）で、信頼区間の下限が当初設定の閾値を下回ったため、本試験治療を有効と判断する事前の統計学的仮説は証明されなかった。

英語
Progression-free survival rate at 6 months was 26.5% (95%CI, 13.2-41.8%, P = 0.1353). This study did not meet its primary endpoint.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語
無

英語
No

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語
データの二次利用について研究対象者から文書同意を得ていないため、IPD共有の予定はない。

英語
There is no plan to share IPD because informed consent has not been obtained from the study subjects for secondary use of the data.

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

12

月

20

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017

年

12

月

19

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2017

年

12

月

21

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2020

年

09

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2020

年

09

月

30

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2021

年

05

月

02

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2017

年

12

月

13

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

06

月

18

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000034675

英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000034675