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一般向け試験名/Public title

日本語
EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌に対する低用量アファチニブの第II相試験

英語
A prospective, phase II trial of low-dose afatinib monotherapy for patients with EGFR, mutation-positive, non-small cell lung cancer(TORG1632).

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
低用量アファチニブの第II相試験 (TORG1632)

英語
Low-dose afatinib phase II study patients with EGFR Mutation-positive NSCLC(TORG1632)

科学的試験名/Scientific Title

日本語
EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌に対する低用量アファチニブの第II相試験

英語
A prospective, phase II trial of low-dose afatinib monotherapy for patients with EGFR, mutation-positive, non-small cell lung cancer(TORG1632).

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
低用量アファチニブの第II相試験 (TORG1632)

英語
Low-dose afatinib phase II study patients with EGFR Mutation-positive NSCLC(TORG1632)

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
非小細胞肺がん

英語
Non-small Cell Lung Cancer

疾患区分1/Classification by specialty

呼吸器内科学/Pneumology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
EGFR遺伝子変異陽性未治療進行非小細胞肺癌に対する低用量アファチニブ療法の有効性と安全性を検討する。

英語
To investigate the efficacy and safety of low dose afatinib in patients with EGFR-mutant NSCLC.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
無増悪生存期間

英語
Progression Free Survival

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
奏効割合、病勢コントロール割合、1年無増悪生存割合、治療成功期間、全生存期間、有害事象発生割合

英語
-Response rate
-Disease control rate
-One-year PFS rate
-Overall survival
-Time to treatment failure
-AE rate

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
アファチニブ20㎎を1日1回連日経口投与する
8週間毎のCT評価において
増大傾向のSD かつ有害事象 ≦ Grade1で増量可

英語
Afatinib is prescribed at 20mg/day daily
If SD or =<AE Grade1, this dose can be increased after 8 weeks of treatment, and repeated up to 50mg

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1)組織診または細胞診で確定診断された臨床病期IV・術後再発の非小細胞肺癌患者
2)EGFR活性型遺伝子変異（Exon 19 deletion、L858R）を有する
3)非小細胞肺癌に対する細胞障害性抗癌薬およびEGFR阻害作用を有する薬剤を用いた化学療法治療歴がない（細胞傷害性抗癌剤を用いた術前術後補助化学療法は、本試験登録の1年以上前に終了していれば可。また、術後補助化学療法としてのUFTは許容する）
4)RECIST ver.1.1に該当する測定可能病変を1つ以上有する（ただし放射線照射内の病変は測定可能病変としない）
5)年齢が20歳以上
6)Performance Status（ECOG）0‐2
7)投与開始より3ヶ月以上の生存が期待できる
8)文書による同意が得られている
9)臨床検査値が以下の規準を満たしている（登録日前2週間以内の検査結果にて確認。登録日と同一曜日の2週間前は含まない）
①好中球数　　　≧ 1,500 mm3
②ヘモグロビン　≧ 9.0 ｇ/dl
③血小板 ≧ 75,000 mm3
④総ビリルビン　＜ 1.5 mg/dl
⑤AST 　＜ 100 IU/Ｌ
⑥ALT 　＜ 100 IU/Ｌ
⑦SpO2 　≧ 93 %（安静時room air）

英語
1)Histologicaly or cytologically confirmed Stage IV or recurrent non-small cell lung cancer
2)Harboring sensitive EGFR mutation(Exon 19 deletion,L858R)
3)No prior chemotherapy and EGFR-TKI
4)Measurable disease for RECIST ver.1.1
5)Aged equal and more than 20 years old.
6)ECOG PS 0-2
7)Life expectancy: more than 3 months
8)Informed consent
9)Adequate organ functions judged by laboratory tests
i.ANC >= 1,500 mm3
ii.Hb >= 9.0g/dl
iii.PLT >= 75,000 mm3
iv.T-bil < 1.5 mg/dl
v.AST < 100 IU/L
vi.ALT< 100 IU/L
vii.SpO2 >= 93 %

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1) 試験治療開始前4週間以内に非小細胞肺癌に対する細胞障害性抗癌薬及び生物学的製剤または他の治験薬の投与を受けている。ただし、（試験開胸・審査開胸を含む）胸膜癒着目的の胸腔内OK-432、タルク投与から2週間以上経過は許容する。骨転移に対するゾレドロン酸、デノスマブの投与は許容する。慎重な併用投与が求められる薬剤については研究事務局に相談の事。
2) 試験治療開始前2週間以内にホルモン療法を受けている。
3) 原発巣および評価病変に対する放射線照射を受けた患者 。ただし、治療前から確認されている病変への姑息的放射線治療は許容する。
4) 試験治療開始前4週間以内に大手術を受けた、又は治療期間中に手術を受ける予定がある。
5) CT画像から間質性肺炎、肺線維症、放射線肺臓炎、薬剤性肺障害が臨床的に問題と判断される。
6) 症状のある脳転移を有する。
7) 臨床上問題となる合併症(コントロール不良の心・肺・肝・腎疾患・糖尿病など)を有する。
8) 治療を必要とする感染症を有する。
9) 活動性Ｂ型肝炎、活動性Ｃ型肝炎及び/又は既知のHIVキャリア。
10) 活動性の重複癌を有する。ただし治療終了後5年を経ていれば登録可能とする。
11) 著明な吸収不良症候群、消化管機能に影響のある疾患を有する。
12) 妊婦、授乳婦および妊娠の意志のある女性、又は避妊の意志のない男性 。
13) 精神病/精神症状（認知症含む）を合併しており試験への参加が困難と判断される。
14) アファチニブまたはその添加物に対する過敏症の既往がある。

英語
1)Prior chemotherapy, GFR-TKI, biological drug and any investigational drug within 4 weeks.
2)Prior hormone therapy within 2 weeks.
3)Patients received radiotherapy for primary region and/or evaluable region.
4)Patients with major operation history within 4 weeks or planned during treatment period/
5) Patients with apparent interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis on chest computed tomography
6)Symptomatic brain metastases
7)Uncontrolled complications
8)Treatment needed infection
9)Patients with hepatic cirrhosis or HIV
10)Patients with active double cancer less than 5 years
11)Patients with significant malabsorption syndrome
12)Pregnancy, breastfeeding or suspected of being pregnant
13)Patients who are considered to have difficulty in enrollment of this trial based on clinically important psychiatric reasons
14)Patients with a history of allergy for a component of afatinib

目標参加者数/Target sample size

52

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	馨
ミドルネーム
姓	久保田

英語

名	Kaoru
ミドルネーム
姓	Kubota

所属組織/Organization

日本語
日本医科大学付属病院

英語
Graduate School of Medicine, Nippon Medical School, Nihon Medical School Hospital

所属部署/Division name

日本語
呼吸器内科

英語
Department of Pulmonary Medicine and Oncology

郵便番号/Zip code

113-8602

住所/Address

日本語
東京都文京区千駄木1-1-5

英語
Sendagi 1-1-5, Bunkyo, Tokyo

電話/TEL

03-3822-2131

Email/Email

kkubota@nms.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	林太郎
ミドルネーム
姓	野呂

英語

名	Rintaro
ミドルネーム
姓	Noro

組織名/Organization

日本語
日本医科大学付属病院

英語
Graduate School of Medicine, Nippon Medical School, Nihon Medical School Hospital

部署名/Division name

日本語
呼吸器内科

英語
Department of Pulmonary Medicine and Oncology

郵便番号/Zip code

113-8602

住所/Address

日本語
東京都文京区千駄木1-1-5

英語
Sendagi 1-1-5, Bunkyo, Tokyo

電話/TEL

03-3822-2131

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

r-noro@nms.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Thoracic Oncology Research Group

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
特定非営利活動法人胸部腫瘍臨床研究機構

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Thoracic Oncology Research Group

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
特定非営利活動法人胸部腫瘍臨床研究機構

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語
日本

英語
Japan

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
学校法人日本医科大学臨床研究審査委員会

英語
Institutional Review Board of Nippon Medical School Foundation

住所/Address

日本語
東京都文京区千駄木1-1-5

英語
Sendagi 1-1-5, Bunkyo, Tokyo

電話/Tel

03-5802-866

Email/Email

officetokutei@nms.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

05

月

15

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

-

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.08.007

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

53

主な結果/Results

日本語
PFS中央値は12.6ヵ月（90％信頼区間[CI]：9.7ヵ月-14.3ヵ月）、全生存期間は未到達であった。主要評価項目は達成された。客観的奏効率および病勢コントロール率は、それぞれ66.0%（95%信頼区間: 51.7-78.5）、92.5%（95%信頼区間: 81.8-97.9）であった。グレード3以上の有害事象は12名（22.6%）に発現し、そのうち4名（7.5%）に下痢が発現した。この有害事象の発生率は、アファチニブ40mgの過去の第III相試験で認められたものよりも低いものであった。

英語
The median PFS, and overall survival were 12.6 months (90% confidence interval [CI]: 9.7-4.3 months), and not reached, respectively. The primary endpoint was met. The objective response rate and disease control rate were 66.0% (95% CI: 51.7-78.5) and 92.5% (95% CI: 81.8-97.9), respectively. Grade3 and above adverse events occurred in 12 patients (22.6%), including diarrhea in four patients (7.5%). The rate of adverse events was lower than that observed in previous phase III studies of 40 mg afatinib.

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

08

月

30

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
全登録53名の年齢中央値は70歳(37-85歳）、PS0が17名、PS1が29名、PS2が7名、男性25名、女性28名であった。切除不能の進行がんが47名、術後再発が6名、またEGFR遺伝子変異の型はexon19 delが30名、L858Rが23名であった。

英語
The median age of 53 enrolled patients was 70 years old (range, 37-85), and 17, 29 and 7 patients had PS 0, PS 1 and PS 2, respectively. Twenty eight patients (52.8%) were women. The patients with stage IV and postoperative recurrence, are 47 and 6, respectively. EG FR mutation subtypes included exon 19 deletion (56.6%) and L858R point mutation (43.4%).

参加者の流れ/Participant flow

日本語
各参加施設が登録可能になって以降、登録ペースは、当初の予定通り推移し、登録予定期間内に集積が完了した。
プロトコールで規定した中止規準に該当し治療が終了している患者は53名中44名であった。中止理由の大半は原病の悪化(33名）であった。アファチニプ20 mg／日の feasibilityは良好で、7名ではプロトコールで規定された増量が実施された。20 mg／隔日に減量された患者は5名であった。アファチニブ服薬日数の中央値は291日であった。

英語
The enrollment of this trial has been successfully completed within a scheduledperiod of time. Forty-four of 53 patients had completed the treatment according to the discontinuation criteria. Most of the reasons for discontinuation were progressive disease (33 patients). Only 7 patients received afatinib with escalated dose. The dose was reduced to 20 mg every other day in 5 patients. The median time on treatment was 291 days.

有害事象/Adverse events

日本語
有害事象（AE）は登録されたすべての患者で評価された。AEによりアファチニブ20mgを交互に投与する治療に切り替えた患者は5名（9.4%）のみであった。グレード≧3の事象を1回経験した患者における非血液性AEは、12人（22.6%）に発現した。グレード3以上のAEは、下痢が4例（7.5%）、寄生虫症が1例（1.9%）に報告された。なお、グレード≧3の発疹・にきびは本試験では報告されていない。2 例（3.8%）に薬剤性間質性肺疾患または間質性肺疾患様事象が発現し、 投与中止に至った。本試験では、治療に関連した死亡例は認められなかった。

英語
AEs were evaluated in all enrolled patients. Only five patients (9.4%) switched to treatment with 20 mg afatinib on alternate days due to AEs. Non-hematologic AEs in patients who experienced one event of grade3 and above occurred in 12 patients (22.6%). Grade3 and above AEs were diarrhea and paronychia reported by four patients (7.5%) and one patient (1.9%), respectively. Of note, grade3 and above rash/acne was not reported in this study. Two patients (3.8%) developed drug-related interstitial lung disease or an interstitial lung diseaselike event, leading to discontinuation of treatment. There was no treatment-related death noted in this study.

評価項目/Outcome measures

日本語
本試験では、有効性のprimary endpointとして無増悪生存期間(PFS)を設定し、PFS中央値の90％信頼区間 (C|)の下限が閾値として設定した9.2ヶ月を上回るか否かを検討した。なお、プロトコールに従い、PDおよび増大傾向のSDにて増量した場合、最大量増量後のPD確定日による PFSと20mg時点でのPFS（増量時に打ち切り）をそれぞれ集計した。結果として、PFS中央値は12.6ヶ月(90% Cl: 9.7-14.3ヶ月）であり、信頼区間下限が閾値を超えることが示された。増量時に打ち切りとした場合のPFS中央値は12.9ヶ月(90% Cl : 10.6-1 4.8ヶ月）であり同様であった。また、奏効割合は67.9% (36/53例）、病勢コントロール割合は92.5% (49/53例）であった。
附随研究として実施したPD後の血漿中循環DNAを用いた T790M遺伝子変異検査では、2020年2月6日時点で結果が得られていた1 3例中4例(30.8%）で陽性であり、またアファチニブの血中濃度トラフ値を検討できた17例の中央値は9.4 ng/mlであった。

英語
The primary endpoint (PE) was progression-free survival (PFS). The threshold median PFS was 9.2 months and we investigated whether the median PFS was longer than the threshold median PFS or not. Treatment-naive patients with advanced NSCLC positive for common EGFR mutations received afatinib in a dose of 20 mg/day. If the tumor had grown within SD, the dose could be increased up to maximum 50 mg. The PFS by the PD confirmed day after the maximum dose increase and the PFS when the dose had to be increased from 20 mg were calculated according to our protocol. The median PFS was 12.6 months (90% Cl: 9.7- 14.3) and the PEwas met. The objective response and the disease control rates were 67.9% (36/53) and 92.5% (49/53).
Four of 13 patients (30.8%) had T790M resistant mutation by plasma circulating DNA mutational analyses. The median afatinib plasma concentrations at 9 days after the start of administration was 9.4 ng/ml.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

02

月

17

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017

年

03

月

23

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2017

年

05

月

15

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2020

年

02

月

29

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2020

年

05

月

31

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2020

年

08

月

31

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2020

年

11

月

30

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2017

年

05

月

14

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

09

月

01

日

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