UMIN-CTR 臨床試験登録情報の閲覧

UMIN試験ID	UMIN000021813
受付番号	R000024452
科学的試験名	既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブとニボルマブ+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験(TORG1630)
一般公開日（本登録希望日）	2016/05/01
最終更新日	2022/09/02 09:46:23

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※ 特定の医薬品や治療法等については、医療関係者や一般の方に向けて広告することは目的としていません。

基本情報/Basic information

一般向け試験名/Public title

日本語
既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブとニボルマブ+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験(TORG1630)

英語
A phase III study comparing nivolumab with nivolumab plus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II/III trial(TORG1630)

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
NIV vs NIV+DTX Phase II/III (CONDUCT study)

英語
NIV vs NIV+DTX Phase II/III (CONDUCT study)

科学的試験名/Scientific Title

日本語
既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブとニボルマブ+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験(TORG1630)

英語
A phase III study comparing nivolumab with nivolumab plus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II/III trial(TORG1630)

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
NIV vs NIV+DTX Phase II/III (CONDUCT study)

英語
NIV vs NIV+DTX Phase II/III (CONDUCT study)

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患/Condition

対象疾患名/Condition

日本語
肺癌

英語
Lung cancer

疾患区分1/Classification by specialty

呼吸器内科学/Pneumology 血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的/Objectives

目的1/Narrative objectives1

日本語
既治療進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブ＋ドセタキセルの有用性をニボルマブ単剤投与との比較にて検討する

英語
To investigate whether the combination of nivolumab plus docetaxel will improve overall survival compared with nivolumab monotherapy in previously treated non-small cell lung cancer.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ・Ⅲ相/Phase II,III

評価/Assessment

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
第II相部分：6ヶ月無増悪生存割合、Grade3以上肺臓炎発生割合（12週以内）
第III相部分：全生存期間

英語
Phase II: 6 months PFS, Grade 3 =< pneumonitis rate(within 12 weeks)
Phase III: Overall survival, Safety

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
第II相部分：奏効割合、有害事象発生割合無増悪生存期間、奏効割合、有害事象発生割合
第III相部分：無増悪生存期間、奏効割合、有害事象発生割合

英語
Phase II: Response rate
Phase III: Progression-free survival, Objective response rate, Safety

基本事項/Base

試験の種類/Study type

介入/Interventional

試験デザイン/Study design

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

はい/YES

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

施設を考慮していない/Institution is not considered as adjustment factor.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

介入/Intervention

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

日本語

英語

適格性/Eligibility

年齢（下限）/Age-lower limit

20 歳/years-old 以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1）組織診または細胞診で非小細胞肺癌であることが確認されている
2）少なくとも1レジメンの化学療法歴のあるIIIB期、IV期、または術後再発である。
3）前治療歴が2レジメン以内である症例。EGFR遺伝子変異陽性症例に対するEGFR-TKI治療、ALK遺伝子転座陽性症例に対するALK-TKI治療はレジメン数にカウントしない。
4）同意取得日の年齢が20歳以上である。
5）Performance status （PS）はECOGの規準で0-1である。
6）試験参加について患者本人から文書で同意が得られている。

英語
1.Histologically or cytologically confirmed NSCLC.
2.Previously treated, at least one regimen cytotoxic chemotherapy, and stage III or IV or post operation recurrence.
3.Less than 2 regimen previous chemotherapy. EGFR-TKI and ALK-TKI are not regarded as regimen.
4.Aged 20 years or older.
5.ECOG performance status 0 to 1.
6.Written informed consent.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1)ドセタキセルの投与を受けた治療歴がある。
2)PD-1、PD-L1または細胞障害性Tリンパ球4（CTLA-4）などのT細胞副調節蛋白（免疫チェックポイント）をターゲットとする抗体/薬剤を用いた治療歴がある。
4)活動性の重複がんを有する（同時性重複がん/多発がんおよび無病期間が5年以内の異時性重複がん/多発がん。ただし局所治療により治癒と判断されるCarcinoma in situ（上皮内癌）や粘膜内癌相当の病変は活動性の重複がん/多発がんに含めない）。
5)有症状の脳転移を有する（ただし、臨床的に安定している脳転移症例では登録可とする）。
6)胸部CTで明らかな間質性肺炎または肺線維症（放射線肺臓炎、放射線肺線維症を含む）を有する。

英語
1.Previously treated by docetaxel.
2.Previously treated by antibody targeting to PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137, or CTLA-4.
4.Synchronous or metachronous (within 5 years) malignancies, except for carcinoma in situ or mucosal tumors curatively treated with local therapy.
5.Active CNS metastasis or meningitis carcinomatous. (If patients were received brain radiation, and stable clinically, it is eligible.)
6.Evident interstitial pneumonia in CT.

目標参加者数/Target sample size

350

責任研究者/Research contact person

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名浩明

ミドルネーム

姓岡本

英語

名 Hiroaki

ミドルネーム

姓 Okamoto

所属組織/Organization

日本語
横浜市立市民病院

英語
Yokohama Municipal Citizen's Hospital

所属部署/Division name

日本語
臨床腫瘍部/呼吸器内科

英語
Medical Oncology/ Respiratory Medicine

郵便番号/Zip code

221-0855

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市神奈川区三ツ沢西町1番1号

英語
1-1-1 Mitsuzawa-Nishi-machi, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Kanagawa

電話/TEL

045-316-4580

Email/Email

hi01-okamoto@hosp.city.yokohama.lg.jp

試験問い合わせ窓口/Public contact

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名恒生

ミドルネーム

姓下川

英語

名 Tsuneo

ミドルネーム

姓 Shimokawa

組織名/Organization

日本語
横浜市立市民病院

英語
Yokohama Municipal Citizen's Hospital

部署名/Division name

日本語
呼吸器内科

英語
Respiratory Medicine

郵便番号/Zip code

221-0855

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市神奈川区三ツ沢西町1番1号

英語
1-1-1 Mitsuzawa-Nishi-machi, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Kanagawa

電話/TEL

045-316-4580

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

ts00-shimokawa@hosp.city.yokohama.lg.jp

実施責任個人または組織/Sponsor or person

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Thoracic Oncology Research Group

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
胸部腫瘍臨床研究機構

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

研究費提供組織/Funding Source

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Ono Pharmaceutical Co. Ltd
Bristol-Myers Squib K.K.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
小野薬品工業株式会社
ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

その他の関連組織/Other related organizations

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

IRB等連絡先（公開）/IRB Contact (For public release)

組織名/Organization

日本語
国立がん研究センター東病院臨床研究審査委員会

英語
National Cancer Center Hospital East Certified Review Board

住所/Address

日本語
千葉県柏市柏の葉6-5-1

英語
6-5-1, Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba

電話/Tel

04-7133-1111

Email/Email

ncche-irb@east.ncc.go.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

jRCTs031180331

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
jRCT

英語
jRCT

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設/Institutions

試験実施施設名称/Institutions

その他の管理情報/Other administrative information

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2016 年 05 月 01 日

結果/Result

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1687

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

131

主な結果/Results

日本語
最大の解析対象集団（FAS）は、128例（各群64例）であった。主要評価項目として全生存期間を評価した。生存期間中央値及びその95%CIは標準治療A群14.7ヶ月[11.4, 18.7]、試験治療B群23.1ヶ月[16.7, -]であり、B群はA群よりも生存期間を有意（p=0.0310、片側）に改善した。血液毒性および消化器系の有害事象は、A群よりB群で多く認められた。

英語
One hundred twenty-eight patients (each arm, n=64) were included in the full analysis set (FAS). Overall survival was evaluated as the primary endpoint. The median survival time and its 95% CI were 14.7 months [11.4, 18.7] in the standard treatment group A and 23.1 months [16.7, -] in the study treatment B group, and group B significantly improved overall survival compared with group A (p = 0.0310, one sided). Hematotoxicity and gastrointestinal adverse events were more common in arm B than in arm A.

主な結果入力日/Results date posted

2022 年 08 月 30 日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
第II相では、全登録例100例のうち、50例がA群に、50例がB群に割り付けられた。このうち、A群では治療非施行1例が、B群では治療非施行1例あった。
第III相では、全登録例131例のうち、66例が標準治療A群（以下、A群とする）に、65例が試験治療B群（以下、B群とする）に割り付けられた。このうち、A群では治療非施行1例及び不適格例1例が、B群では治療非施行1例があった。
割り付け調整因子およびその他の因子については以下の通りであった
・PS（0 vs. 1）：PS(0)はA群22例（34.4%）、B群21例（32.8%）、PS(1)はA群42例（65.6%）、B群43例（67.2%）であった。
・組織型（扁平上皮癌 vs. 非扁平上皮癌）：扁平上皮癌はA群14例（21.9%）、B群12例（18.8%）、非扁平上皮癌はA群50例（78.1%）、B群52例（81.3%）であった。
・性別（男性 vs. 女性）：男性はA群44例（68.8%）、B群45例（70.3%）、女性はA群20例（31.3%）、B群19例（29.7%）であった。
・EGFR遺伝子変異あるいはALK遺伝子転座（なし vs. あり vs. 不明）：なしはA群41例（64.1%）、B群41例（64.1%）、ありはA群14例（21.9%）、B群13例（20.3%）、不明はA群9例（14.1%）、B群10例（15.6%）であった。
・臨床病期（IIIB期、IIIC期、IV期、術後再発）：IIIB期はA群5例（7.8%）、B群2例（3.1%）、IIIC期はA群0例、B群0例、IVA期はA群29例（45.3%）、B群29例（45.3%）、IVB期はA群30例（46.9%）、B群33例（51.6%）であった。
・前化学療法レジメン数（1、2）：レジメン数1はA群57例（89.1%）、B群58例（90.6%）、レジメン数2はA群7例（10.9%）、B群6例（9.4%）であった。
・喫煙歴（なし、あり）：なしはA群15例（23.4%）、B群12例（18.8%）、ありはA群49例（76.6%）、B群52例（81.3%）であった。
・PD-L1（28-8）発現率（0、1～49、50%以上の3カテゴリー）：測定有はA群28例（43.8%）、B群23例（35.9%）であった。発現率のカテゴリー別では、発現率0%はA群12例（42.9%）、B群10例（43.5%）、発現率1～49%はA群13例（46.4%）、B群10例（43.5%）、発現率50%以上はA群3例（10.7%）、B群2例（8.7%）、判定不能はA群0例、B群1例（4.3%）であった。

英語
In Phase II, of the 100 patients enrolled, 50 patients were assigned to Group A and 50 patients to Group B. Of these, there was one treatment-naive patient in Group A and one treatment-naive patient in Group B.
In Phase III, of the 131 patients enrolled, 66 patients were assigned to the standard treatment group A (hereinafter referred to as Group A) and 65 patients to study treatment group B (hereinafter referred to as "Group B"). Of these, one treatment-naive patient and one ineligible patient were in Group A, and one treatment-naive patient was in Group B.
Assignment adjustment factors and other factors were as follows;
- PS (0 vs. 1): PS (0) was observed in 22 patients (34.4%) in Group A and in 21 patients (32.8%) in Group B. PS (1) was observed in 42 patients (65.6%) in Group A and in 43 patients (67.2%) in Group B.
- Histological type (squamous cell carcinoma vs. non-squamous cell carcinoma): Squamous cell carcinoma was observed in 14 patients (21.9%) in Group A and in 12 patients (18.8%) in Group B. Non-squamous cell carcinoma was observed in 50 patients (78.1%) in Group A and in 52 patients (81.3%) in Group B.
- Sex (male vs. female): There were 44 male patients (68.8%) in Group A and 45 male patients (70.3%) in Group B. There were 20 female patients (31.3%) in Group A and 19 female patients (29.7%) in Group B.
- EGFR gene mutation or ALK gene translocation (absence vs. presence vs. unknown): Absence was observed in 41 patients (64.1%) in Group A and in 41 patients (64.1%) in Group B. Presence was observed in 14 patients (21.9%) in Group A and in 13 patients (20.3%) in Group B. Unknown was observed in nine patients (14.1%) in Group A and in 10 patients (15.6%) in Group B.
- Clinical stage (stage IIIB, stage IIIC, stage IV, postoperative recurrence): Stage IIIB was observed in five patients (7.8%) in Group A and in two patients (3.1%) in Group B. Stage IIIC was not observed in any patients in either Group A or Group B. Stage IVA was observed in 29 patients (45.3%) in Group A and in 29 patients (45.3%) in Group B. Stage IVB was observed in 30 patients (46.9%) in Group A and in 33 patients (51.6%) in Group B.
- Number of prior chemotherapy regimens (1, 2): Regimen (1) was observed in 57 patients (89.1%) in Group A and in 58 patients (90.6%) in Group B. Regimen (2) was observed in seven patients (10.9%) in Group A and in six patients (9.4%) in Group B.
- Smoking history (absence, presence): Absence was observed in 15 patients (23.4%) in Group A, and in 12 patients (18.8%) in Group B. Presence was observed in 49 patients (76.6%) in Group A, and in 52 patients (81.3%) in Group B.
- PD-L1 (28-8) expression rate (three categories: 0, 1-49, and >= 50%): 28 patients (43.8%) in Group A and 23 patients (35.9%) in Group B were measurable. By expression rate category, the rate was 0% in 12 patients (42.9%) in Group A and in 10 patients (43.5%) in Group B. The rate was between 1% and 49% in 13 patients (46.4%) in Group A and in 10 patients (43.5%) in Group B. The rate was >= 50% in three patients (10.7%) in Group A and in two patients (8.7%) in Group B. No patients in Group A and one patient (4.3%) in Group B were indeterminable.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
全登録例131例のうち、66例が標準治療A群（以下、A群とする）に、65例が試験治療B群（以下、B群とする）に割り付けられた。このうち、A群では治療非施行1例及び不適格例1例が、B群では治療非施行1例が除外され、FASはA群で64例、B群で64例であった。
安全性解析の一環として、全治療例におけるプロトコール治療のコース数を算出した。最終コース数の中央値はA群2.0コース、B群4.0コースであった。最小値及び最大値はそれぞれ、A群1コース及び28コース、B群1コース及び31コースであった。
A群ではFAS 64例中60例が、B群では同64例中62例が試験治療を中止した。最も多かった中止理由はA、B群ともにプロトコール治療無効と判断であった［A群46例（71.9%）、B群33例（51.6%）］。次いで、A群では患者希望（有害事象と関連が否定できる）が7例（10.9%）、B群では有害事象によりプロトコール治療の継続不可が25例（39.1%）であった。

英語
Of the 131 patients enrolled, 66 patients were assigned to standard treatment group A (hereinafter referred to as Group A) and 65 patients to study treatment group B (hereinafter referred to as Group B). Of these, one treatment-naive and one ineligible patient were excluded from Group A, and one treatment-naive patient was excluded from Group B, therefore FAS was 64 patients in Group A and 64 patients in Group B.
As part of the safety analysis, the number of protocol treatment courses was calculated for all treated patients. The median number of the previous courses was 2.0 in Group A and 4.0 in Group B. The minimum and maximum values were one course and 28 courses in Group A, one course and 31 courses in Group B, respectively.
Sixty of 64 FAS patients in Group A and 62 of 64 FAS patients in Group B discontinued the study treatment. The most common reason for discontinuation was failure of protocol treatment in both Groups A and B [46 patients (71.9%) in Group A and 33 patients (51.6%) in Group B]. The next most common reason was patient preference (not related to adverse events) in seven patients (10.9%) in Group A, and unable to continue protocol treatment due to adverse events in 25 patients (39.1%) in Group B.

有害事象/Adverse events

日本語
第II相部分：
・主要評価項目であるGrade 3以上肺臓炎発生割合（12週以内）とその80%信頼区間（CI）は、標準治療A群（以下、A群とする）で12.2%（6.6, 20.5）、試験治療B群（以下、B群とする）で12.2%（6.6, 20.5）であった。中間解析時にはA群（N=49）のGrade 3以上肺臓炎発生例は1例、登録から12週未達のため発生「有」と取り扱った症例が5例、B群（N=49）のGrade 3以上肺臓炎発生例は0例、登録から12週未達のため発生「有」と取り扱った症例が6例であった。
・副次評価項目である有害事象発生割合を評価した。Grade 3以上の有害事象を各群で多い順に以下に示す。
A群では低アルブミン血症：2例（4.2％）、その他1例（2.1％）発現した事象として貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、低カリウム血症、高カルシウム血症、高血糖、食欲不振がみられた。
B群では好中球数減少：39例（79.6%）、白血球減少：32例（65.3%）、発熱性好中球減少症：10例（20.4%）、貧血：6例（12.2%）、その他3例（6.1%）発現した事象としてアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、高血糖、2例（4.1%）発現した事象として低アルブミン血症、低ナトリウム血症、疲労、皮疹、1例（2.0%）発現した事象として血小板数減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、発熱、悪心、食欲不振、肺感染がみられた。
第III相部分：
・副次評価項目として有害事象発生割合を評価した。発生頻度が高い事象としては、A群では、低アルブミン血症：33例（50.8%）、倦怠感：20例（30.8%）、貧血：17例（26.2%)、クレアチニン増加：17例（26.2%）、B群では、好中球数減少：60例（93.8%)、白血球減少：57例（89.1%）、貧血：46例（71.9%）等の血液毒性のほか、低アルブミン血症：43例（67.2%）、倦怠感：37例（57.8%）、食欲不振：31例（48.4%)がみられた。
・特に重篤な有害事象として、Grade 5ではA群で肺臓炎：1件（1.5%）、B群で心筋炎：1件（1.6%）が発生した。また、Grade 4では、A群で眼内炎：1件（1.5%）、敗血症：1件（1.5%）、CPK増加：1件（1.5%）、再発非小細胞肺癌：1件（1.5%）、頭蓋内腫瘍出血：1件（1.5%）、脳卒中：1件（1.5%）、B群で再発非小細胞肺癌：2件（3.1%）、重症筋無力症：1件（1.6%）、肝機能障害：1件（1.6%）が発生した。
重篤な有害事象（緊急報告されたもの）のうち、Grade3以上の肺臓炎は、A群では2例（3.1％）、B群では2例（3.1％）に発生した。
・主な免疫関連副作用は以下のとおりであった。
A群では、肺臓炎：8例（12.3%）、倦怠感：7例（10.8%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加：5例（7.7%）、その他4例（6.2%）発現した事象として下痢、発熱、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、クレアチニン増加、食欲不振がみられた。
B群では、倦怠感：17例（26.6%）、その他10例（15.6%）発現した事象としてアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、9例（14.1%）発現した事象として食欲不振、8例（12.5%）発現した事象として低アルブミン血症、肺臓炎、6例（9.4%）発現した事象としてクレアチニン増加、斑状丘疹状皮疹、5例（7.8%）発現した事象として発熱、疲労、低ナトリウム血症、ざ瘡様皮疹、4例（6.3%）発現した事象として下痢、口腔粘膜炎がみられた。

英語
Phase II part:
- The primary endpoint of the incidence of Grade >= 3 pneumonitis (within 12 weeks) and its 80% confidence interval (CI) were 12.2% (6.6, 20.5) in standard treatment group A (hereinafter referred to as Group A) and 12.2% (6.6, 20.5) in study treatment group B (hereinafter referred to as Group B). At the time of the interim analysis, there was 1 case of Grade 3 or higher pulmonary inflammation in Group A (N=49), and 5 cases were treated as "yes" because they had not yet reached 12 weeks from enrollment; in Group B (N=49), there were 0 cases of Grade 3 or higher pulmonary inflammation, and 6 cases were treated as "yes" because they had not reached 12 weeks from enrollment.
- The incidence of adverse events was evaluated as the secondary endpoint, and adverse events of Grade 3 or higher are listed below in order of frequency in each group.
In Group A, hypoalbuminemia occurred in two patients (4.2%) and other events that occurred in one patient were increased aspartate aminotransferase, hypokalemia, hypercalcemia, hyperglycemia, and anorexia.
In Group B, decreased neutrophil count occurred in 39 patients (79.6%), decreased white blood cell count in 32 patients (65.3%), febrile neutropenia in 10 patients (20.4%), and anemia in six patients (12.2%). Events that occurred in three patients (6.1%) were increased aspartate aminotransferase and hyperglycemia; events that occurred in two patients (4.1%) were hypoalbuminemia, hyponatremia, fatigue, and rash; and events that occurred in one patient (2.0%) were decreased platelet count, increased alanine aminotransferase, pyrexia, nausea, anorexia, and lung infection.
Phase III part:
- The incidence of adverse events was evaluated as the secondary endpoint. In Group A, common events included hypoalbuminemia in 33 patients (50.8%), malaise in 20 patients (30.8%), anemia in 17 patients (26.2%), and increased creatinine in 17 patients (26.2%). In Group B, hematologic toxicity such as decreased neutrophil count in 60 patients (93.8%), decreased white blood cell count in 57 patients (89.1%), and anemia in 46 patients (71.9%) occurred, and hypoalbuminemia occurred in 43 patients (67.2%), malaise in 37 patients (57.8%), and anorexia in 31 patients (48.4%).
- Particularly serious adverse events of Grade 5 included pneumonitis [one event (1.5%)] in Group A and myocarditis [one event (1.6%)] in Group B. Events of Grade 4 included endophthalmitis [one event (1.5%)], sepsis [one event (1.5%)], increased CPK [one event (1.5%)], recurrent non-small-cell lung cancer [one event (1.5%)], intracranial tumor hemorrhage [one event (1.5%)], and stroke [one event (1.5%)] in Group A, and recurrent non-small-cell lung cancer [two events (3.1%)], myasthenia gravis [one event (1.6%)], and impaired liver function [one event (1.6%)] in Group B.
Among serious adverse events (urgently reported), Grade 3 or higher pulmonary inflammation occurred in 2 patients (3.1%) in Group A and 2 patients (3.1%) in Group B.
- The main immune-related adverse reactions were as follows;
Adverse reactions in Group A included pneumonitis in eight patients (12.3%), malaise in seven patients (10.8%), increased aspartate aminotransferase in five patients (7.7%), and other events that occurred in four patients (6.2%) were diarrhea, pyrexia, increased alanine aminotransferase, increased creatinine, and anorexia.
Adverse reactions in Group B included malaise in 17 patients (26.6%). Events that occurred in 10 patients (15.6%) were increased aspartate aminotransferase and increased alanine aminotransferase; an event that occurred in nine patients (14.1%) was anorexia; events that occurred in eight patients (12.5%) were hypoalbuminemia and pneumonitis; events that occurred in six patients (9.4%) were increased creatinine and maculo-papular rash; events that occurred in five patients (7.8%) were pyrexia, fatigue, hyponatremia, and acneiform rash; and events that occurred in four patients (6.3%) were diarrhea and oral mucositis.

評価項目/Outcome measures

日本語
第II相部分：
・主要評価項目として6ヶ月無増悪生存割合を評価した。イベント数はそれぞれA群29例、B群16例、6ヶ月無増悪生存割合とその80%CIはそれぞれA群22.4%[13.2, 33.2]、B群64.4%[53.4, 73.5]であった。
・副次評価項目として奏効割合を評価した。最良総合効果が完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）のいずれかである被験者数、割合及びその95%CIは、A群5例（10.2%[3.4, 22.2］）、B群12例（24.5%[13.3, 38.9]）であった。
第III相部分
・主要評価項目として全生存期間を評価した。イベント数はA群42例（65.6%）、B群33例（51.6%）で、生存期間中央値及びその95%CIはA群14.7ヶ月[11.4, 18.7]、B群23.1ヶ月[16.7, -]であった。12ヶ月生存割合とその95%CIは、A群58.6%[45.1, 69.8]、B群71.4%[58.5, 80.9]、24ヶ月では、A群32.9%[21.1, 45.3]、B群47.7%[34.3, 60.0]であった。層別ログランク検定については、p=0.0310、有意水準α=片側5%で、統計学的に有意な差を示した。層別Cox回帰モデルによるA群に対するB群の調整ハザード比及びその90%CIは0.63[0.42, 0.95]であった。よって、試験治療Bは標準治療Aよりも全生存期間を有意に改善した。
・主要評価項目の探索的解析として全生存期間のサブグループ解析を実施した。サブグループ因子は、組織型（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）、PS（0、1）、臨床病期（IIIB期、IV期、術後再発）、性別（男性、女性）、EGFR遺伝子変異あるいはALK遺伝子転座（なし、あり）、前化学療法レジメン数（1、2）、喫煙歴（なし、あり）及びPD-L1（28-8）発現率（0、1～49、50%以上の3カテゴリー）であった。サブグループ解析においても、症例数が少数であった前化学療法レジメン数（2）及びPD-L1（28-8）発現率（50%以上）を除き、試験治療Bは標準治療Aよりも全生存期間を有意に改善した。また、各サブグループ因子における交互作用はなかったと考えられた。
・副次評価項目として、無増悪生存期間を評価した。イベント数はA群54例（84.4%）、B群55例（85.9%）で、無増悪生存期間中央値及びその95%CIはA群3.1ヶ月[2.0, 3.9]、B群6.7ヶ月[3.8, 9.4]であった。6ヶ月無増悪生存割合とその95%CIは、A群26.4%[16.0, 37.9]、B群56.3%[43.3, 67.4]、12ヶ月では、A群15.8%[7.9, 26.3]、B群22.6%[13.2, 33.5]、24ヶ月では、A群12.1%[5.2, 22.0]、B群15.4%[7.6, 25.7]であった。層別ログランク検定については、p=0.0095、有意水準α=両側5%で、統計学的に有意な差を示した。層別Cox回帰モデルによるA群に対するB群の調整ハザード比及びその95%CIは0.58[0.39, 0.88]であった。よって、試験治療Bは標準治療Aよりも無増悪生存期間を有意に改善した。
・副次評価項目として、奏効割合を評価した。最良総合効果はCRがA群0例、B群1例（1.8%）、PRがA群8例（14.0%）、B群22例（40.0%）であり、奏効割合及びその95%CIはA群8例（14.0%、95%CI[6.3, 25.8]）、B群23例（41.8%、95%CI[28.7, 55.9]）であった。奏効割合に対するFisherの正確検定は、p=0.0014で、統計学的に有意な差を示した。よって、試験治療Bは標準治療Aよりも奏効割合を有意に改善した。

英語
Phase II part:
- Six-month progression-free survival rate was evaluated as the primary endpoint. The number of events was 29 in Group A and 16 in Group B. The 6-month progression-free survival rate and its 80% CI were 22.4% [13.2, 33.2)] in Group A and 64.4% [53.4, 73.5] in Group B, respectively.
- Response rate was evaluated as the secondary endpoint. The number, proportion, and its 95% CI of patients with a best overall response of either complete response (CR) or partial response (PR) were five patients in Group A (10.2% [3.4, 22.2]) and 12 patients in Group B (24.5% [13.3, 38.9]).
Phase III part:
- Overall survival was evaluated as the primary endpoint. The number of events was 42 (65.6%) in Group A and 33 (51.6%) in Group B. The median survival and its 95% CI were 14.7 months [11.4, 18.7] in Group A and 23.1 months [16.7, -] in Group B. Twelve-month survival rate and its 95% CI were 58.6% [45.1, 69.8] in Group A, 71.4% [58.5, 80.9] in Group B, and 24-month survival rate and its 95% CI were 32.9% [21.1, 45.3] in Group A and 47.7% [34.3, 60.0] in Group B. For the stratified log-rank test, the difference was statistically significant (p = 0.0310) at the 5% significance level of alpha (one sided). Using the stratified Cox regression model, the adjusted hazard ratio of Group B against Group A and its 90% CI were 0.63 [0.42, 0.95]. Therefore, study treatment B significantly improved overall survival compared with standard treatment A.
- The subgroup analysis of overall survival was conducted as the exploratory analysis of the primary endpoint. The subgroup factors were histological type (squamous cell carcinoma, non-squamous cell carcinoma), PS (0, 1), clinical stage (stage IIIB, stage IV, postoperative recurrence), sex (male, female), EGFR gene mutation or ALK gene translocation (absence, presence), number of prior chemotherapy regimens (1, 2), smoking history (absence, presence), and PD-L1 (28-8) expression rate (three categories: 0, 1-49, and >= 50%). In the subgroup analysis, study treatment B also significantly improved overall survival compared with standard treatment A, except for the number of prior chemotherapy regimens (2) and PD-L1 (28-8) expression rate (>= 50%), where the number of patients was small. There appeared to be no interaction between subgroup factor.
- Progression-free survival was evaluated as the secondary endpoint. The number of events was 54 (84.4%) in Group A and 55 (85.9%) in Group B. The median progression-free survival and its 95% CI were 3.1 months [2.0, 3.9] in Group A and 6.7 months [3.8, 9.4] in Group B. Six-month progression-free survival rate and its 95% CI were 26.4% [16.0, 37.9] in Group A, 56.3% [43.3, 67.4] in Group B, Twelve-month progression-free survival rate and its 95% CI were 15.8% [7.9, 26.3] in Group A and 22.6% [13.2, 33.5] in Group B, and 24-month progression-free survival rate and its 95% CI were 12.1% [5.2, 22.0] in Group A and 15.4% [7.6, 25.7] in Group B. For the stratified log-rank test, the difference was statistically significant (p = 0.0095) at the 5% significance level of alpha (two sided). Using the stratified Cox regression model, the adjusted hazard ratio of Group B against Group A and its 95% CI were 0.58 [0.39, 0.88]. Therefore, study treatment B significantly improved progression-free survival compared with standard treatment A.
- Response rate was evaluated as the secondary endpoint. Regarding the best overall response, CR was not observed in any patients in Group A and in one patient (1.8%) in Group B, PR was observed in eight patients in Group A (14.0%) and in 22 patients in Group B (40.0%), and the response rate and its 95% CI were eight patients in Group A (14.0%, 95% CI [6.3, 25.8]) and 23 patients in Group B (41.8%, 95% CI [28.7, 55.9]). The Fisher's exact test for the response rate was p = 0.0014, indicating a statistically significant difference. Therefore, study treatment B significantly improved the response rate compared with standard treatment A.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Progress

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017 年 01 月 21 日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017 年 08 月 29 日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2017 年 11 月 11 日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021 年 06 月 30 日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2021 年 08 月 31 日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2021 年 09 月 30 日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2021 年 11 月 30 日

その他/Other

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

管理情報/Management information

登録日時/Registered date

2016 年 04 月 07 日

最終更新日/Last modified on

2022 年 09 月 02 日

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対象疾患名/Condition

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ゲノム情報の取扱い/Genomic information

目的/Objectives

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試験の性質1/Trial characteristics_1

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評価/Assessment

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

基本事項/Base

試験の種類/Study type

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ランダム化/Randomization

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層別化/Stratification

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試験実施施設の考慮/Institution consideration

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介入/Intervention

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介入1/Interventions/Control_1

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