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一般向け試験名/Public title

日本語
軽度認知障害患者に対するシロスタゾール療法の臨床効果ならびに安全性に関する医師主導治験

英語
A Multicenter, Randomized Controlled Trial of Cilostazol in Patients with Mild Cognitive Impairment

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
COMCID

英語
COMCID

科学的試験名/Scientific Title

日本語
軽度認知障害患者に対するシロスタゾール療法の臨床効果ならびに安全性に関する医師主導治験

英語
A Multicenter, Randomized Controlled Trial of Cilostazol in Patients with Mild Cognitive Impairment

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
COMCID

英語
COMCID

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
軽度認知障害

英語
Mild cognitive impairment (MCI)

疾患区分1/Classification by specialty

神経内科学/Neurology	老年内科学/Geriatrics

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
軽度認知障害（MCI）は、アルツハイマー型認知症（AD）等の認知症とは言えないが、知的に正常ともいえない状態を指す。MCIからADなどの認知症への移行を防ぐ確実な治療方法は現時点では確立されていない。これまでのADの治療は、セクレターゼ阻害薬によるβアミロイド（A β）の産生低下やA βワクチン療法によるA β可溶化を目指して行われてきたが、孤発性のADではむしろA βのクリアランスの低下が主に関与していると考えられており、シロスタゾールによるAβ排泄促進により、これまでとは異なる観点からのAD発症の遅延効果が期待される。
げっ歯類の前臨床試験では、脳循環を低下させることにより、ADの認知機能が加速度的に悪化すること、 Aβの蓄積が増加することが示されており、逆にホスホジエステラーゼIII阻害薬のシロスタゾールを投与すると、血管拡張予備能や脳血流予備能が改善してAβ沈着を予防し、認知機能が改善することが示されている（特願2012-135906、出願日2012年6月15日）。
順天堂大学の新井らは、AD患者10例に対しドネペジル治療にシロスタゾール100mg/日の追加投与を行い、10例中8例においてベースラインから比べて5-6か月後のミニメンタルステート検査（MMSE）スコアの低下が抑制されたと報告した（平均追跡期間7.4か月）。また、田口らは、1996年から2012年の間に地域の病院における連続症例3183例のレトロスペクティブ解析により、シロスタゾール中止患者においてはMMSEスコアの変化が－3.8/yearであったのに対し、シロスタゾール投与患者においてはMMSEスコアの変化が＋0.4/yearであった。さらに猪原らは、ドネペジルを投与されていた軽度認知症（MMSEスコアが22以上26以下）患者の解析により、ドネペジル単独で治療された患者ではMMSEスコアの大きな減少が観測されたが（N=36; －2.2/year）、シロスタゾールによりMMSEスコアの変化が抑制されることが示された(N=34; －0.5/year)。
そこで、軽度認知障害（MCI）患者において、シロスタゾール投与によるミニメンタルステート検査（MMSE）スコアを用いた認知機能への効果を評価する医師主導治験を計画することとした。

英語
Epidemiological, clinicopathological and animal studies show that vascular disease in various forms contributes to cognitive decline. Increasing age is the strongest risk for dementia irrespective of whether it results from a vascular etiology or neurodegenerative disease processes such as in Alzheimer's disease (AD). AD and vascular cognitive impairment, the two most common causes of dementia, represent two extremes of a spectrum of disorders; however, a number of entities, which possess varying degrees of neurodegenerative and vascular pathologies, occur in between. The pure forms of the disorders are preferred for convenience to label, treat or manage but conditions within the spectrum are the norm rather than the exception as dementia advances. Therefore, combinatorial therapy directed at both vascular and neurodegenerative aspects of dementia is a promising approach for the treatment of dementia in the elderly.
Cilostazol acts as an antiplatelet agent and has other pleiotropic effects based on phosphodiesterase-3-dependent mechanisms. Increasing evidence suggests that cilostazol offers endothelial protection, via pleiotropic effects. Intriguingly, cilostazol has been shown to decrease amyloid beta (Abeta) accumulation and protect Abeta-induced cognitive deficits in an experimental model. In a pilot study of 10 patients with moderate AD (mean MMSE score, 11.9 points) who received donepezil, cilostazol add-on treatment for 5-6 months demonstrated significantly increased MMSE score in comparison to baseline. Moreover, cilostazol was shown to be effective in preventing cognitive decline in patients with AD with cerebrovascular diseases, mild cognitive impairment (MCI), and mild dementia who received donepezil.
These results highlight the need for a comprehensive prospective cohort study to analyze the effect of cilostazol on the preservation of cognitive function in patients with early-stage cognitive impairment, namely MCI.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

探索的/Exploratory

試験の性質2/Trial characteristics_2

説明的/Explanatory

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ相/Phase II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
MCI患者に対するシロスタゾール投与の臨床効果と安全性について、MMSEを用いて評価する

英語
To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the cognitive function measured by MMSE in patients with MCI (mild cognitive impairment)

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
1）MCI患者において、シロスタゾール投与によるMCIから認知症への移行までの期間の延長効果を評価する。
2）MCI患者において、シロスタゾール投与によるCDR-SBの変化量を評価する。
3）MCI患者において、シロスタゾール投与によるADAS-Cog 14の変化量を評価する。
4）MCI患者において、シロスタゾール投与によるWMS-R Logical Memoryの変化量を評価する。
5）MCI患者において、シロスタゾール投与の臨床効果について、ADCS-MCI-ADLを用いて、日常生活動作（ADL）への影響について評価する。
6）MCI患者において、シロスタゾール投与による海馬萎縮の進行の抑制効果をMRIにて評価する。

英語
1.To evaluate the efficacy of Cilostazol in preventing conversion from MCI to All-cause Dementia.
2.To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the cognitive function measured by CDR-SB in patients with MCI.
3.To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the cognitive function measured by ADAS-Cog 14 in patients with MCI.
4.To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the cognitive function measured by the Logical Memory subtest of the Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) in patients with MCI.
5.To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the activity of daily living measured by Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living in MCI (ADCS-MCI-ADL).
6.To evaluate the efficacy of Cilostazol with respect to the brain atrophy measured by brain MRI in patients with MCI.

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

二重盲検/Double blind -all involved are blinded

コントロール/Control

プラセボ・シャム対照/Placebo

層別化/Stratification

いいえ/NO

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

動的割付けの際に施設を調整因子としている/Institution is considered as adjustment factor in dynamic allocation.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

知る必要がない/No need to know

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
本登録後、本登録日を含めて28日以内にプロトコル治療を開始する。
プロトコル治療は、下記の通りとする。

被験薬：シロスタゾール50mg錠
1回1錠　1日2回経口投与を96週継続する。

治験薬は本治験実施計画書に規定されている用途及び用法・用量以外で使用してはならない。

英語
After the registration, the Site Investigators should start protocol treatment within 28 days including the day of registration.
Protocol treatment defines as follows;

Investigational Treatment:
Cilostazol 50mg B.I.D. p.o. 96 Weeks

介入2/Interventions/Control_2

日本語
本登録後、本登録日を含めて28日以内にプロトコル治療を開始する。
プロトコル治療は、下記の通りとする。

対照薬：プラセボ錠
1回1錠　1日2回経口投与を96週継続する。

治験薬は本治験実施計画書に規定されている用途及び用法・用量以外で使用してはならない。

英語
After the registration, the Site Investigators should start protocol treatment within 28 days including the day of registration.
Protocol treatment defines as follows;

Comparative Treatment:
Placebo B.I.D. p.o. 96 Weeks

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

55

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

84

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1）同意取得時年齢が55歳以上84歳以下の患者

2）原則として在宅で生活し、スタディパートナー注1)を伴っていること

注1)　スタディパートナーとは、患者をよく知り、患者に関して本試験への情報提供を行う者である．

また、スタディパートナーの治験期間中の病気等の理由による変更は可能とする。ただし、スタディパートナーが上述の条件を満たすことが不可能と認めた時点から12週間以内に、医師又はCRC等まで申し出なければならない。申し出があった場合は、患者及び変更後のスタディパートナーの再同意を得る必要がある。代わりのスタディパートナーがいない場合はその時点で中止とする。

3）NIA-AA診断基準によりMCI（DSM-5のmild neurocognitive disorderに相当）と診断され、下記の客観的証拠を満たす患者
1.本人またはスタディパートナーから記憶障害の訴えがある注2）
a).タイプI：本人からの記憶障害の訴え　＋　スタディパートナーの立場の者がそれを容認する。
b).タイプII：本人からの記憶障害の訴えはなくても、スタディパートナーから記憶障害の事実が示される。

2.MMSEスコアは22点以上28点以下

3.CDRは0.5
注2)　本人からの記憶障害のみで、スタディパートナーがそれを容認しない場合は除外する。

4）本研究への参加について書面によるインフォームドコンセントが得られている。

英語
1) Age between 55-84 (inclusive)

2) Study partner who lives with subject available for all visits

3) Patients with MCI who satisfy the core clinical criteria of NIA/AA for MCI (nearly equivalent to mild neurocognitive disorder in DSM-5) and who also satisfy the following three criteria:
i) Memory complaint by subject or study partner
Type I: Memory complaint by subject that is verified by a study partner
Type II: Otherwise, memory complaint by study partner with the evidence of memory impairment
Note) Memory complaint by subject that is not verified by study partner will be excluded.
ii) Mini-Mental State Examination (MMSE) scores between 22 and 28 (inclusive)
iii) Clinical Dementia Rating (CDR) = 0.5

4) Written informed consent provided for study participation

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1）パーキンソン病、ハンチントン病、正常圧水頭症、進行性核上性麻痺、てんかん、多発性硬化症、頭蓋内感染症、後遺症を残した頭部外傷がある場合。
2）仮登録前48週以内に実施した脳MRI検査により、多発脳梗塞、脳腫瘍、硬膜下血腫が認められた場合。
3）ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工弁、人工内耳その他磁性体・電気伝導性の金属が入っており、脳MRI撮像時に問題が生じる場合。
4）仮登録前48週以内に大うつ病や双極性障害、仮登録前96週以内にアルコールや他の薬物依存の既往がある場合、重篤な疾患や状態の安定しない疾患に罹患している場合。
5）仮登録前24週以内に実施した血液検査により、HbA1c（9.0%以上）が認められた場合。
6）ビタミンB12・葉酸欠乏による認知機能障害の場合。
7）神経梅毒の場合。
8）甲状腺機能異常による認知機能障害の場合。
9）向精神薬（抗うつ剤、抗精神病薬等）を仮登録前4週間以内に服用している場合。
10）抗凝固薬（ワルファリンカリウム、ダビガトラン等）を仮登録前4週以内に服用している場合。
11）二剤以上の抗血小板薬（アスピリン製剤、硫酸クロピドグレル等）を仮登録前4週以内に服用している場合。（シロスタゾールの場合は、一剤の時点で不可とする。）
12）重度の糖尿病を有し、インスリンを仮登録前4週以内に投与している場合。
13）意識障害を伴う低血糖発作が仮登録前4週以内に1回以上起きている場合。
14）抗認知症薬（ドネペジル、抑肝散等）を仮登録前4週以内に服用している場合。
15）新規アルツハイマー型認知症治療薬の治験に参加しているまたは参加を予定しており、本治験と両方に参加する可能性がある場合。
16）出血している、もしくは出血の危険性を有する場合（血友病、毛細血管脆弱症、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）。
17）うっ血性心不全の場合。
18）冠動脈狭窄の場合。
19）持続して血圧が上昇している場合（収縮期血圧：160mmHg、拡張期血圧：100mmHgが仮登録前2週間継続している患者）。
20）本剤の成分に対し過敏症の既往歴がある場合。
21）本人あるいはその配偶者が仮登録時点で妊娠中及び授乳中の場合。
22）聴力障害や視力障害により、本治験に必須の神経心理検査を遂行することが困難な場合。
23）その他、治験責任医師が不適格と認定した場合。

英語
1) Parkinson's disease, Huntington's disease, normal pressure hydrocephalus, progressive supranuclear palsy, epilepsy, multiple sclerosis, cerebral infection, or subsequent complication caused by head trauma.
2) Findings of multiple infarction, brain tumor, or subdural hematoma on MRI performed within 48 weeks before provisional registration.
3) Contraindications for MRI such as magnetic body or metal.
4) History of major depression or bipolar disorder within 48 weeks before provisional registration, alcohol or other substance abuse within 96 weeks before provisional registration, other diseases or unstable conditions.
5) Poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c>9.0%) within 24 weeks before provisional registration.
6) Cognitive impairment due to deficiency of vitamin B12 or folate.
7) Neurosyphilis.
8) Thyroid function abnormality.
9) Psychoactive drugs within 4 weeks before provisional registration.
10) Oral anticoagulants within 4 weeks before provisional registration.
11) Double antiplatelet therapy (cf. Aspirin, Clopidogrel but not Cilostazol) within 4 weeks before provisional registration.
12) Poorly controlled diabetes mellitus treated with insulin within 4 weeks before provisional registration.
13) Episode of hypoglycemic attack with loss of consciousness within 4 weeks before provisional registration.
14) Anti-dementia drugs within 4 weeks before provisional registration.
15) Participation in any other new drug study for Alzheimer's disease.
16) Current bleeding or bleeding disorders.
17) Congestive heart failure.
18) Coronary artery stenosis.
19) Sustained high blood pressure within 2 weeks before provisional registration.
20) History of drug hypersensitivity to Cilostazol.
21) The subject or the subject's spouse pregnant or breast-feeding at the time of provisional registration.
22) Difficulty in neuropsychological tests due to hearing or visual impairment.
23) Considered by the principal investigator to be ineligible.

目標参加者数/Target sample size

200

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	匡史
ミドルネーム
姓	猪原

英語

名	Masafumi
ミドルネーム
姓	Ihara

所属組織/Organization

日本語
国立研究開発法人国立循環器病研究センター

英語
National Cerebral and Cardiovascular Center

所属部署/Division name

日本語
脳神経内科

英語
Division of Neurology

郵便番号/Zip code

564-8565

住所/Address

日本語
大阪府吹田市岸部新町6-1

英語
6-1 Kishibe Shimmachi, Suita, Osaka 564-8565, Japan

電話/TEL

06-6170-1070

Email/Email

ihara@ncvc.go.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	良介
ミドルネーム
姓	角田

英語

名	Ryosuke
ミドルネーム
姓	Kakuta

組織名/Organization

日本語
国立研究開発法人国立循環器病研究センター

英語
National Cerebral and Cardiovascular Center

部署名/Division name

日本語
脳神経内科

英語
Division of Neurology

郵便番号/Zip code

564-8565

住所/Address

日本語
大阪府吹田市岸部新町6-1

英語
6-1 Kishibe Shimmachi, Suita, Osaka 564-8565, Japan

電話/TEL

06-6170-1070

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

r_kakuta@ncvc.go.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
National Cerebral and Cardiovascular Center

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
国立研究開発法人国立循環器病研究センター

部署名/Department

日本語
脳神経内科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
大塚製薬

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
国立研究開発法人国立循環器病研究センター

英語
National Cerebral and Cardiovascular Center

住所/Address

日本語
大阪府吹田市岸部新町6-1

英語
6-1 Kishibe Shimmachi, Suita

電話/Tel

06-6170-1070

Email/Email

matsumura.narumi.hp@ncvc.go.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2015

年

06

月

15

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5651350/

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

166

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

遅れる予定/Delay expected

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語
投稿中

英語
Results, submitted to an internatinal journal

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2015

年

05

月

25

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2015

年

04

月

27

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2015

年

06

月

15

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2020

年

03

月

14

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2812524

登録日時/Registered date

2015

年

06

月

01

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

12

月

18

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000020389

英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000020389