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一般向け試験名/Public title

日本語
切除可能原発性肝細胞癌に対するOK-432・fibrinogen・lipiodolを用いた術前動脈免疫塞栓療法の第Ⅰ相臨床試験

英語
Phase I clinical trial of preoperative arterial immuno-embolization with OK-432 / fibrinogen / lipiodol for resectable primary hepatocellular carcinoma

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
肝細胞癌に対する術前動脈免疫塞栓療法の第Ⅰ相臨床試験

英語
Phase I clinical trial of preoperative immuno-embolization for resectable primary hepatocellular carcinoma

科学的試験名/Scientific Title

日本語
切除可能原発性肝細胞癌に対するOK-432・fibrinogen・lipiodolを用いた術前動脈免疫塞栓療法の第Ⅰ相臨床試験

英語
Phase I clinical trial of preoperative arterial immuno-embolization with OK-432 / fibrinogen / lipiodol for resectable primary hepatocellular carcinoma

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
肝細胞癌に対する術前動脈免疫塞栓療法の第Ⅰ相臨床試験

英語
Phase I clinical trial of preoperative immuno-embolization for resectable primary hepatocellular carcinoma

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
原発性肝細胞癌

英語
Primary hepatocellular carcinoma

疾患区分1/Classification by specialty

消化器内科学（肝・胆・膵）/Hepato-biliary-pancreatic medicine	消化器外科（肝・胆・膵）/Hepato-biliary-pancreatic surgery
放射線医学/Radiology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語

原発性肝細胞癌に対する肝切除術は最も効果的な治療法であるが、術後の再発が治療上の問題である。当科ではこれまでに術後再発予防として、OK-432 / fibrinogen / thrombin / lipiodolを用いた術前免疫塞栓療法(transarterial immune-embolization: TIE)を実施し、TIEの安全性を確認し、免疫系を介した腫瘍の再発抑制効果が示唆された。
先行する臨床試験では、塞栓物質にthrombinが含まれていたため、均一な製剤の作成がであった。
肝細胞癌切除術後の再発抑制を目的とした術前TIEを今後、臨床で広く適用するためには投与薬剤の安全性確認、動脈塞栓手技の簡便化による手技の均一化を図る必要がある。

英語
Hepatectomy is the most effective treatment for resectable primary hepatocellular carcinoma. However, postoperative recurrence is a major problem.
To prevent postoperative recurrence, Clinical trial of preoperative transarteial immune-embolization (TIE) with OK-432 / fibrinogen / thrombin / lipiodol was carried out in our department. The safety of TIE has been confirmed and the significant inhibitory effect of tumor recurrence was suggested through immune response.
In previous clinical trial, it is difficult to create a uniform formulation because thrombin is included in the embolic material.
To be widely applied preoperative TIE for primary hepatocellular carcinoma, it is necessary to improve the uniformity of the embolization procedure without thrombin and to confirm the safety of this procedure.

目的2/Basic objectives2

安全性/Safety

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅰ相/Phase I

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
安全性

英語
Safety

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
免疫反応
切除標本による組織学的効果判定

英語
Systemic immune response
Histological immune responses with resected specimen

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
局所麻酔下に大腿動脈を穿刺し、カテーテルを腹腔動脈に留置する。カテーテル内に細径カテーテルを挿入し、肝腫瘍の栄養血管を同定する。栄養血管が確認されたのち、カテーテルより塞栓物質(OK-432(2.5KE/ml: 1ml)、フィブリノーゲン(60mg/ml:1ml)、リピオドール(0.5ml)の計2.5ml(1.0KE/ml))を注入し腫瘍の塞栓を行う。塞栓物質の投与量は腫瘍径に応じて決定し、単回投与(2.5-10ml)する。塞栓後7日-1か月の間に切除術を実施する。

英語
TIE with embolic material containing OK-432 (2.5KE/ml), fibrinogen (60mg/ml) with lipiodol (0.5ml). Injection volume is determined depending on the tumor size (2.5-10ml). Hepatectomy will be performed within one month after TIE.

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

75

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
①細胞診・組織診または血液検査・画像診断で原発性の肝細胞癌と診断された症例
②過去に治療歴がなく、切除可能であると判断された原発性肝細胞癌症例
③年齢は20歳以上、75歳未満の症例
④ECOG Performance Status(PS)が0、1または2である症例
⑤主要臓器の機能が十分に保持されている症例
（登録前14日以内の検査値により、以下の基準が満たされている。登録日2週間前の
同一曜日の検査は可とする。）
・白血球数：3,500/mm3 以上
・好中球数：2,000/mm3 以上
・ヘモグロビン量：9.0 g/dL 以上
・血小板数：80,000/mm3 以上
・総ビリルビン値：2.0 mg/dL 未満*
・ASTおよびALT値 ：100 U/L 未満
・血清クレアチニン値 ：1.2 mg/dL 以下
・クレアチニンクリアランス：60mL/min 以上*
⑥経口摂取が可能な症例
⑦登録前28日(4週)以内の心電図で臨床的に問題となる異常所見がない症例
⑧患者本人から文書による同意が得られている症例

英語
1. Patients with primary hepatocellular carcinoma.
2. Patients who have resectable hepatocellular carcinoma without any previous treatment.
3. age 20-75 years old
4. ECOG performance status 0-2
5.Meets the following criteria within 14 days before enrollment.
white blood count: >3,500/mm3
absolute neutrophill: >2,000/mm3
hemoglobin: >9 g/dL
platelet count: >80,000/mm3
total bilirubin: < 2.0mg/dL
AST and ALT: <100 U/L
Creatinine =< 1.2 mg/dL
CCr: =< 60mL/min

6.Patients who can take oral ingestion.
7.Patients who have no abnormal electrocardiogram within 28 days before enrollment.
8.Patients who provide a personally signed and dated informed consent document.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
①対象症例の選択基準を満たさない症例
②OK-432またはfibrinogen製剤によるショック、あるいはベンジルペニシリンによるショックの既往歴のある症例
③活動性の感染症(ウイルス性肝炎を除く)を有する症例(38℃以上の発熱を認める症例など)
④重篤な合併症(心不全、腎不全、肝不全、出血性の消化性潰瘍、腸管麻痺、腸閉塞、コントロール不良な糖尿病など)を有する症例
⑤中等度以上(穿刺を必要とする、利尿剤でコントロール困難など)の腹水、胸水を認める症例
⑥活動性の重複癌(同時性重複癌または無病期間が3年以内の異時性重複癌)を有する症例。ただし、Carcinoma in situ（上皮内癌）及び粘膜内癌の病変は活動性の重複癌に含めず、登録可とする。
⑦抗凝固薬、抗血小板剤の内服中止が困難な症例
⑧妊娠中または妊娠中の可能性がある、妊娠を希望している、あるいは授乳中である女性。パートナーの妊娠を希望する男性
⑨重症の精神障害がある症例
⑩重篤な薬剤性過敏症のある症例いる症例
⑪治癒に至っていない外傷性病変を有する症例
⑫ヨード系造影剤にアレルギーを有する症例
⑬その他医師が本試験を安全に実施するのに不適当と判断した症例

英語
1. Patients who do not meet inclusion criteria.
2. Patients whohave a history of shock against OK-432, fibrinogen or r active peptic ulcer etc)
3. with active infection.
4. Serious complications (organ failure, o or pleural effusion.
5. confirm the presence of moderate ascitesbenzylpenicillin.
6. Active double cancer
7. Patients who can not discontinue anticoagulant drugs.
8.Pregnancy
9.Severe mental disorder, or central nervous system disorders
10.Serious drug allergy
11.Patients having trauma unhealed
12.Patients with allergic to iodine-based contrast agent
13.Inappropriate for this study judged by the investigator.

目標参加者数/Target sample size

9

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	繁
ミドルネーム
姓	丸橋

英語

名	Shigeru
ミドルネーム
姓	Marubashi

所属組織/Organization

日本語
福島県立医科大学

英語
Fukushima Medical University

所属部署/Division name

日本語
肝胆膵・移植外科

英語
Department of Hepato-Biliary-Pancreatic and Transplant Surgery

郵便番号/Zip code

960-1295

住所/Address

日本語
福島県福島市光が丘1番地

英語
1 Hikarigaoka, Fukushima

電話/TEL

024-547-1254

Email/Email

mgotoh@fmu.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	明
ミドルネーム
姓	見城

英語

名	Akira
ミドルネーム
姓	Kenjo

組織名/Organization

日本語
福島県立医科大学

英語
Fukushima Medical University

部署名/Division name

日本語
肝胆膵・移植外科

英語
Department of Hepato-Biliary-Pancreatic and Transplant Surgery

郵便番号/Zip code

960-1295

住所/Address

日本語
福島県福島市光が丘1番地

英語
1 Hikarigaoka, Fukushima

電話/TEL

024-547-1254

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

a-kenjo@fmu.ac.jp

機関名/Institute

日本語
福島県立医科大学

英語
Department of Hepato-Biliary-Pancreatic and Transplant Surgery

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
肝胆膵・移植外科

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
自己調達

英語
Not applicable

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
自己調達

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
消化器内科

英語
Department of Gastroenterology

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
福島県立医科大学　倫理委員会

英語
Independent Ethics Committee of Fukushima Medical University

住所/Address

日本語
福島県福島市光が丘１

英語
1 Hikarigaoka Fukushima, Japan

電話/Tel

0245471825

Email/Email

rs@fmu.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

福島県立医科大学附属病院

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2015

年

06

月

15

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.umin.ac.jp/

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.umin.ac.jp/

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

11

主な結果/Results

日本語
年齢 66歳(中央値)、男 8例(72.7%)、PS0 9例(81.8%)、非切除因子(局所/遠隔) 6例/5例(肺 2例、肝/腹膜/肺 各1例)、原発巣(Ph) 7例(63.6％)、CA19-9(中央値) 334.2U/ml、治療コース(中央値) 14(2-40)であった。奏効率は27.3％、PFS 5.6M(95% CI 1.0-10.1), OS 11.4M(95% CI 2.4-20.5), DCR 81.8%であり、1年生存率は45.5％であった。GEST試験と比較して奏効率、PFS、OS、DCRは同等であり、血液学的または非血液学的なGrade3/4の有害事象発生率は低率であり、いずれもtolerable・reversibleであった。

英語
None of the patients achieved CR, but 3 patients (27.3%) achieved PR and six patients (54.5%) showed SD. The ORR was 27.3% and the DCR was 81.8%. The overall median PFS was 5.6 months and the overall median OS was 11.4 months.
Chemotherapy-related grade 3 hematological toxicities were leukopenia, neutropenia, and anemia. The grade 3 non-hematological toxicities were elevated liver enzymes, interstitial pneumonia, and anorexia. No patients experienced grade 4/5 toxicity during follow-up periods.

主な結果入力日/Results date posted

2019

年

11

月

06

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
年齢 66歳(中央値)、男 8例(72.7%)、PS0 9例(81.8%)、非切除因子(局所/遠隔) 6例/5例(肺 2例、肝/腹膜/肺 各1例)、原発巣(Ph) 7例(63.6％)、CA19-9(中央値) 334.2U/ml、治療コース(中央値) 14(2-40)であった。

英語
Patient characteristics
Between March 2013 and November 2015, a total of 11 patients were enrolled in this study. Although the sample size estimated for our clinical trial was 30, the trial terminated early because of poor recruitment. The baseline characteristics of the patients are shown in Table 1. The median age was 66 years (range 61-75 years). The ratio of male to female patients was 8:3, and almost all patients had a good PS (9 patients (81.8%) with ECOG PS 0 and 2 patients (18.2%) with ECOG PS 1). Six patients (54.5%) had locally advanced lesion and 5 patients had metastatic disease (45.5%). In 7 of 11 patients (63.6 %), pancreatic tumors were located in the head of the pancreas. The sites of metastasis were liver, peritoneum, intra-abdominal lymph nodes, and lung. No patients had previous medical history for pancreatic cancer.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
切除不能局所進行・遠隔転移を有する膵臓癌患者を対象とした。S-1は80-120mg/dayを体表面積に応じて隔日(4day/w)で、GEMは1000mg/m2を隔週で投与し、14日を１サイクルとして計画し(薬剤強度はGEST試験のGSレジメンのGEM:75%, S-1:85.7%)、PDとなるかもしくは副作用により継続困難となるまで継続投与した。

英語
Patients treated with biweekly GS therapy. GEM 1,000 mg/m2 was administered intravenously on day 1. S-1 was administered orally twice daily on the fixed days of the week: Monday, Wednesday, Friday, and Sunday. The appropriate dose of S-1 was calculated according to the body surface area (BSA) as follows: <1.25, 1.25 < BSA < 1.5, and > 1.5 m2 received 80, 100, and 120 mg/day, respectively. Treatment was interrupted in cases of grade 2 or higher toxicity (with the exception of alopecia, nausea, vomiting, and anemia) and was not resumed until the adverse event resolved or had improved to grade 1. Dose reduction was required when patients experienced any grade 3 or higher toxicity. The dose of gemcitabine was reduced by 20 % and the dose of S-1 was reduced by 20 mg/day if related toxicity occurred. All treatments were given until disease progression or unacceptable toxicities or refusal by patients.

有害事象/Adverse events

日本語
血液学的または非血液学的なGrade3/4の有害事象発生率は低率であり、いずれもtolerable・reversibleであった。

英語
The observed adverse events are listed in Table 3. Chemotherapy-related grade 3 hematological toxicities were leukopenia (9.1 %), neutropenia (9.1 %), and anemia (9.1 %). The grade 3 non-hematological toxicities were elevated liver enzymes (18.2 %), interstitial pneumonia (9.1 %), and anorexia (9.1 %). No patients experienced grade 4/5 toxicity during follow-up periods.

評価項目/Outcome measures

日本語
奏効率は27.3％、PFS 5.6M(95% CI 1.0-10.1), OS 11.4M(95% CI 2.4-20.5), DCR 81.8%

英語
None of the patients achieved CR, but 3 patients (27.3%) achieved PR and six patients (54.5%) showed SD. The ORR was 27.3% and the DCR was 81.8% (Table 2).
The median follow-up period was 11.4 months, and 9 of 11 patients had died at the time of analysis. One patient had been alive with tumor progression and the other patient who had locally advanced tumor could perform pancreatectomy without residual tumor and had been alive without tumor. The overall median PFS was 5.6 months (95% CI 1.0-10.1 months; Fig. 2A) and the overall median OS was 11.4 months (95% CI 2.4-20.5; Fig. 2B).

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2013

年

06

月

19

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2013

年

06

月

15

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2013

年

06

月

20

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2018

年

05

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2018

年

05

月

31

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2018

年

05

月

31

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2018

年

05

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2015

年

06

月

14

日

最終更新日/Last modified on

2019

年

11

月

06

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000020386

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