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一般向け試験名/Public title

日本語
乳児期発症の急性リンパ性白血病に対する
リスク層別化治療の有効性に関する多施設共同第Ⅱ相臨床試験 (MLL-10)

英語
A Phase II Study of Risk Directed Therapy for Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia (MLL-10)

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
JPLSG MLL-10

英語
JPLSG MLL-10

科学的試験名/Scientific Title

日本語
乳児期発症の急性リンパ性白血病に対する
リスク層別化治療の有効性に関する多施設共同第Ⅱ相臨床試験 (MLL-10)

英語
A Phase II Study of Risk Directed Therapy for Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia (MLL-10)

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
JPLSG MLL-10

英語
JPLSG MLL-10

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
診断時1歳未満(診断時日齢30日以内の場合は在胎週数36週0日以上)の急性リンパ性白血病(ALL)の初発未治療例。本試験では、急性混合性白血病(Acute Mixed Lineage Leukemia、AMLL)、急性分類不能型白血病(Acute Undifferentiated Leukemia、AUL)、およびAcute Bilineal Leukemia(ただし、形態的に骨髄芽球比率がリンパ芽球比率を上回る場合や、T-ALLの基準を満たす芽球を認める場合は、除外する)も対象とする。なお、ALLのうち成熟B細胞型白血病とT-ALL、AMLLのうちT-ALLの基準を満たすものやリンパ球抗原陽性AMLの場合は対象としない。

英語
Infants with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL) less than 1 year of age at the time of diagnosis without prior history of treatment; for neonates less than 30 days of life, patients must be > 36 weeks gestational age at the time of diagnosis. Patients with acute mixed lineage leukemia (AMLL), acute undifferentiated leukemia (AUL), or acute bilineal leukemia are eligible, provided the morphology and immunophenotype are predominately lymphoid or non T-lineage. Patients with mature B-cell ALL, T-ALL, AMLL with T-ALL criteria, or acute myeloid leukemia (AML) are NOT eligible.

疾患区分1/Classification by specialty

血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology	小児科学/Pediatrics

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
1歳未満に発症する急性リンパ性白血病、すなわち乳児ALLに対して、MLL遺伝子再構成の有無・診断時日齢・中枢神経系(CNS)浸潤の有無による新たなリスク分類を導入し、リスク層別化治療の有効性及び安全性を評価する。特に、これまで本邦においてMLL遺伝子再構成陽性例全例に対して適応としていた第1寛解期における同種造血幹細胞移植を、強力な多剤併用化学療法の導入により高リスク群に限定する。以下、各リスク群別に目的を記す。
1) 低リスク群(LR)：MLL遺伝子再構成陰性であるもの
MLL96/98治療に基づき良好な治療成績を再現し、臨床像についても探索的に検討を行う。
2) 中間リスク群(IR)：MLL遺伝子再構成陽性で、診断時日齢180日以上かつCNS陰性
強力な多剤併用化学療法の有効性と安全性を評価する。
3) 高リスク群(HR)：MLL遺伝子再構成陽性で、診断時日齢180日未満またはCNS陽性
強力な多剤併用化学療法の導入による移植実施率の向上と、第1寛解期における同種造血幹細胞移植の有効性と安全性を評価する。

英語
To introduce a new risk-stratification system using MLL-gene status of leukemic cells, age, and central nervous system (CNS) involvement at diagnosis, and evaluate the efficacy and safety of risk-directed therapy for infants with ALL. Objectives of each subgroup are as follows:
1. Low Risk (LR): MLL germline (MLL-G)
To describe the outcome of infants with MLL-G ALL treated with MLL96/98 chemotherapy backbone.
2. Intermediate Risk (IR): MLL-rearranged (MLL-R) AND age 180 days or older AND no CNS disease
To evaluate the efficacy and safety of intensive combination chemotherapy without hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in 1st remission.
3. High Risk (HR): MLL-R either with age <180 days OR with CNS disease
To evaluate the efficacy and safety of intensive combination chemotherapy followed by HSCT in 1st remission.

目的2/Basic objectives2

その他/Others

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語
本試験では、試験治療対象外症例を登録し、患者背景因子と治療内容の調査、および予後の追跡を行う。乳児ALLでは、診断時に全身状態不良等により通常の試験治療開始に適さず、個別対応が必要な場合がある。このような症例は生物学的にも臨床的にも非常に重要であり、本試験に試験治療対象外症例として登録を行い、希少疾患である乳児ALLの本邦における正確な発症状況や問題点を把握することを目的とする。また、このような症例を単純に除外した場合に問題となる本試験治療の有効性および安全性の評価に関する選択バイアスを排除するためにも、試験治療対象外症例について正確に記載し、本試験治療の一般化可能性(本試験の結果を、乳児ALL一般にどれくらい当てはめられるか)を評価する。

英語
In this study, infants with ALL who are not eligible to be treated according to the protocol are registered so that any selection bias can be determined.

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ相/Phase II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
MLL遺伝子再構成陽性群(中間リスク群および高リスク群)の3年無イベント生存率(EFS)

英語
3-year event-free survival (EFS) of infants with MLL-R ALL

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
1. 寛解導入率、および寛解導入療法1コース後の骨髄治療反応性(M1 marrow率)
2. EFSおよび全生存率(OS) (各々1年、3年、5年)
3. 中間リスク群および高リスク群における試験治療完遂率、および高リスク群における第1寛解期の同種造血幹細胞移植遂行率
4. 高リスク群移植症例におけるブスルファン血中濃度[定常状態平均血中濃度(Css,ave)]と移植関連有害事象発生率との相関
5. CTCAE ver3.0 grade 3以上の有害事象発生率
6. 試験治療対象外症例を含めた全登録例におけるEFSおよびOS (各々3年、5年)
※ 1、2については試験治療対象症例全体の他、MLL遺伝子再構成の有無別、各リスク群別、初期プレドニゾロン(PSL)反応性別、微小残存病変(MRD)レベル別、その他既知の予後因子（診断時日齢、診断時白血球数、CNS浸潤、MLL関連キメラ遺伝子の種類、免疫学的形質など）別の解析も行う。

英語
1. Complete remission (CR) rate, and bone marrow response after the 1st induciton course.
2. 1-, 3-, and 5-year EFS and overall survival (OS)
3. Feasibility of the protocol therapy for IR/HR patients, and rate of HSCT recieved for HR patients
4. To evaluate relations between Busulphan pharamacokinetics and transplant-related toxicities.
5. To evaluate toxicities with CTCAE ver.3.0
6. Three- or 5-year EFS and OS for all registered patients.
*Prognostic factors including MLL status, risk groups, predonisolone response, minimal residual disease (MRD), CR rate, age, WBC, translocation partners in MLL-R group, immunophenotype will be evaluated

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

はい/YES

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
多剤併用化学療法。
高リスク群（HR）では第1寛解期において同種造血幹細胞移植。

英語
Combination chemotherapy.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for High Risk patients.

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

適用なし/Not applicable

年齢（上限）/Age-upper limit

1

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
以下の項目のすべてを満たすものをMLL-10 症例登録対象とする。
1) 急性リンパ性白血病(ALL)の初発診断例。急性混合性白血病(AMLL)、急性分類不能型白血病(AUL)、およびAcute Bilineal Leukemia(ただし、形態的に骨髄芽球比率がリンパ芽球比率を上回る場合や、T-ALLの基準を満たす芽球を認める場合は、除外する)も対象とする。
ただし、成熟B細胞型白血病、T-ALL、t(9;22)(q34;q11)陽性例、t(8;14)(q24;q32)陽性例, t(2;8)(p13;q24)陽性例, t(8;22)(q24;q11)陽性例、ダウン症に合併した白血病は除く。またAMLLのうちT-ALLの基準を満たすものやリンパ球抗原陽性AMLの場合も対象としない。
2) 診断時年齢が1歳未満である。
3) MLL-10症例登録について、代諾者への十分な説明と文書による同意が得られている。

英語
Patients should meet all the criteria listed below:
1. Patients must be newly diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute mixed lineage leukemia (AMLL), acute undifferentiated leukemia (AUL), acute bilineal leukemia, provided the morphology and immunophenotype are predominately lymphoid and non T-lineage. Patients with Mature B-cell ALL, T-ALL, the presence of t(9;22)(q34;q11), t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p13;q24), and t(8;22)(q24;q11), Down syndrome, AMLL with T-ALL criteria, or acute myeloid leukemia (AML) are NOT eligible.
2. Patients must be less than 1 year old at the time of diagnosis.
3. All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
以下のいずれかにあてはまるものは試験治療対象外とする。
1) 診断時日齢30日以下の場合で、在胎週数36週0日未満である。
2) Performance status(PS)スコアが4である3) 試験治療に支障をきたす臓器障害がある。
① コントロールされていない心不全症例。
② コントロールされていない腎不全症例。
③ 人工呼吸器管理を要する呼吸器疾患合併例。
④ 治療遂行に支障を来す中枢神経出血(具体的にはCTCAE Ver.3.0;grade 3 以上)を伴う。
4) コントロール不能な感染症を伴う。
5) 試験治療に支障をきたす先天性疾患や合併症がある。
6) 重複がんをもつ。
7) 他の抗がん剤治療や放射線治療、診断時1週間以内のステロイド剤全身投与を受けている(ただし、輸血時のアナフィラキシー等、やむを得ない場合のステロイド投与については許容する)。
8) MLL-10試験治療について、代諾者から文書による同意が得られない。
9) その他、担当医が不適切と判断した。

英語
Patients should be excluded if either of the below criteria is met:
1. Neonates younger than 30 days AND less than 36 weeks gestational age at the time of diagnosis.
2. Patients whose performance status (PS) score is 4.
3. Patients with organ dysfunction that is inappropriate for the protocol therapy:
3-1. uncontrollable heart failure
3-2. uncontrollable renal failure
3-3. respiratory disease requiring mechanichal ventilation
3-4. severe CNS hemorrhage
4. Patients with uncontrollable infection.
5. Patients with congenital disease or complications that is inappropriate for the protocol therapy.
6. Patients with other malignant disease.
7. Patients with prior history of chemotherapy, radiation therapy, using systemic steroids within 1 week.
8. Patients without signed informed consent legal guardians.
9. Patients whose local physician decided not eligible for the study entry.

目標参加者数/Target sample size

55

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	大輔
ミドルネーム
姓	富澤

英語

名	Daisuke
ミドルネーム
姓	Tomizawa

所属組織/Organization

日本語
国立研究開発法人　国立成育医療研究センター

英語
National Center for Child Health and Development

所属部署/Division name

日本語
小児がんセンター　血液腫瘍科

英語
Division of Leukemia and Lymphoma, Children's Cancer Center

郵便番号/Zip code

1138519

住所/Address

日本語
東京都世田谷区大蔵2-10-1

英語
2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo

電話/TEL

03-3416-0181

Email/Email

tomizawa-d@ncchd.go.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	富澤
ミドルネーム
姓	大輔

英語

名	Daisuke
ミドルネーム
姓	Tomizawa

組織名/Organization

日本語
国立研究開発法人　国立成育医療研究センター

英語
National Center for Child Health and Development

部署名/Division name

日本語
小児がんセンター　血液腫瘍科

英語
Division of Leukemia and Lymphoma, Children's Cancer Center

郵便番号/Zip code

1138519

住所/Address

日本語
東京都世田谷区大蔵2-10-1

英語
2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo

電話/TEL

03-3416-0181

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

tomizawa-d@ncchd.go.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG)

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG)

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
厚生労働省

英語
Grant-in aid for cancer research and a grant for clinical cancer research from the Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
厚生労働科学研究費補助金がん臨床研究事業
「小児がんに対する標準治療・診断確立のための研究」班

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
国立研究開発法人　国立成育医療研究センター　倫理審査委員会

英語
IRB of the National Center for Child Health and Development

住所/Address

日本語
東京都世田谷区大蔵2-10-1

英語
2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo

電話/Tel

03-3416-0181

Email/Email

rinken@ncchd.go.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2011

年

01

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

http://jplsg.jp/

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://ashpublications.org/blood/article/136/16/1813/461277/A-risk-stratified-therapy-for-infants-w

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

90

主な結果/Results

日本語
1) プライマリーエンドポイント
MLL遺伝子再構成陽性群(n=75)の3年EFS：66.2% (SE, 5.6%)

2) セカンダリーエンドポイント（主な結果のみ）
EFS、OS（各々3年）
・全体(n=90) EFS 70.9% (SE, 4.9%)、OS 86.6% (SE, 3.6%)

・MLL再構成の有無別：
陰性群(n=15) EFS 93.3% (SE, 6.4%)、OS 100%
陽性群(n=75) EFS 66.2% (SE, 5.6%)、OS 83.9% (SE, 4.3%)

・リスク群別：
低リスク群(n=15) EFS 93.3% (SE, 6.4%)、OS 100%
中間リスク群(n=19) EFS 94.4% (SE, 5.4%)、OS 94.7% (SE, 5.1%)
高リスク群(n=56) EFS 56.6% (SE, 6.8%)、OS 80.2% (SE, 5.4%)

英語
1) Primary Endpoint
3-year EFS of the patients with MLL-rearranged ALL (n=75) 66.2% (SE, 5.6%)

2) Secondary endpoints (key results only)
3-year EFS and OS rates
･All (n=90): EFS 70.9% (4.9%), OS 86.6% (3.6%)

･MLL status:
germline (n=15) EFS 93.3% (6.4%), OS 100%
rearranged (n=75) EFS 66.2% (5.6%), OS 83.9% (4.3%)

･Risk groups:
low (n=15) EFS 93.3% (6.4%), OS 100%
intermediate (n=19) EFS 94.4% (5.4%), OS 94.7% (5.1%)
high (n=56) EFS 56.6% (6.8%), OS 80.2% (5.4%)

主な結果入力日/Results date posted

2021

年

09

月

02

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

2020

年

10

月

15

日

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
論文を参照のこと (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741)。

英語
Refer to the publication (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741).

参加者の流れ/Participant flow

日本語
論文を参照のこと (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741)。

英語
Refer to the publication (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741).

有害事象/Adverse events

日本語
論文を参照のこと (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741)。

英語
Refer to the publication (Tomizawa D. 2020 Oct 15;136(16):1813-1823. doi: 10.1182/blood.2019004741).

評価項目/Outcome measures

日本語
1) プライマリーエンドポイント：
MLL 遺伝子再構成陽性群(中間リスク群および高リスク群)の3 年無イベント生存率(EFS)
2) セカンダリーエンドポイント：
① 寛解導入率、および寛解導入療法1コース後の骨髄治療反応性(M1 marrow 率)
② EFS および全生存率(OS) (各々1年、3年)
③ 中間リスク群および高リスク群における試験治療完遂率、および高リスク群における第1寛解期の同種造血幹細胞移植遂行率
④ 高リスク群移植症例におけるブスルファン血中濃度[定常状態平均血中濃度(Css,ave)]と
移植関連有害事象発生率との相関
⑤ CTCAE ver3.0 grade 3以上の有害事象発生率
⑥ 試験治療対象外症例を含めた全登録例におけるEFS およびOS (各々3年)

英語
The primary end point of the study was 3-year EFS rate for patients with MLL-r ALL.
The secondary end points regarding efficacy were CR rate, bone marrow status at the end of initial induction, and EFS and overall survival (OS) rates in the total study cohort and among subgroups.
The secondary end points regarding toxicity were grade 3 or greater adverse events, feasibility of regimen B for IR or HR patients, and correlation between busulfan pharmacokinetics and HSCT-related adverse events for HR patients.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2010

年

10

月

19

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2010

年

12

月

24

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2011

年

01

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2018

年

12

月

24

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2010

年

12

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2021

年

09

月

02

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000005714

英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000005714