UMIN-CTR ----------------------------------------

一般向け試験名/Public title

日本語
レーベル遺伝性視神経症に対するイデベノン投与による視機能に及ぼす影響の多施設検討

英語
Multicenter study of therapeutic effects of Idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
レーベル病に対するイデベノン治験

英語
Clinical trial of Idebenone in patients with LHON

科学的試験名/Scientific Title

日本語
レーベル遺伝性視神経症に対するイデベノン投与による視機能に及ぼす影響の多施設検討

英語
Multicenter study of therapeutic effects of Idebenone in patients with Leber hereditary optic neuropathy

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
レーベル病に対するイデベノン治験

英語
Clinical trial of Idebenone in patients with LHON

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
レーベル遺伝性視神経症

英語
Leber hereditary optic neuropathy

疾患区分1/Classification by specialty

眼科学/Ophthalmology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
レーベル病（LHON)は遺伝性視神経症の一つであり、現在までにミトコンドリア遺伝子の3460G>A、11778G>A、14484T>C塩基対変異がLHON家系の約90％における母系遺伝子形式の基盤と考えらており、確定的な治療法は現時点ではない。このミトコンドリア遺伝子変異によりミトコンドリア内ATP合成が阻害され、これが網膜神経節細胞死につながり視神経症を呈すると考えられている。
元来イデベノンは認知症、脳梗塞後遺症やアルツハイマー病治療を目的に武田製薬が開発し、1986年に日本で薬剤として承認をうけた。この薬剤はミトコンドリア内エネルギー代謝改善・ミトコンドリア内膜保護効果があり、ミトコンドリア遺伝子変異・ミトコンドリア異常に伴うLHONの治療薬として理論上適正である。実際にイデベノンがLHON患者から採取した線維芽細胞においてmitochondrial complex I活性を増加させたという報告もなされている。
近年ではFriedreich失調症に対する有効性が示され、米国FDAにおいても、当初サプリメントと同等との認識が処方薬に分類することに至っている。動物モデルを用いたLHONにおけるイデベノンの検討では、網膜神経節保護効果を認めており、人間への応用を報告したcase reportも近年散見されるようになってきた。LHONに関しても、過去最大の103症例に関するコホート研究により、また85症例の前向き試験により、発症早期への投与による有効性が認められた。
本研究は、従来の治療では全く効果が認められなかったLHONに対して、イデベノンによる治療効果を検討するものである。特に疾患の初期段階において効果が期待される可能性が十二分にあり、網膜神経節細胞死の予防すなわち病期進行の遅延化を図ることが可能となり、しいては患者のQuality of Vision，Quality of Lifeを大きく改善することが期待される。

英語
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is caused by mitochondrial DNA point mutations, presenting clinically an acute onset of visual loss. There is no effective therapies in patients with LHON that the 3 mitochondrial mutations (3460G>A, 11778G>A, 14484T>C) account for over 90% of cases. The mitochondrial mutations may lead to inhibit ATP synthesis in the mitochondria, resulting retinal ganglion cells death and the optic nerve atrophy or neuropathy.
Idebenone was investigated by Takeda Pharmaceutical Company Limited in Japan for dementia, cerebral infarction sequelae and Alzheimer's disease in 1986. Idebenone may be suitable logically as a medicine for mitochondrial disease, because Idebenone have effects of the metabolic improvement in the mitochondria and the protection of mitochondrial inner membrane. Actually, Angebault C and colleagues reported in vitro study that Idebenone affected the fibroblasts derived from patients with LHON, to increase the activity of mitochondrial complex I.
Recently, in vivo study showed that Idebenone had neuroprotective effects in animal models of LHON, and some pilot studies suggested Idebenone had the therapeutic effects in patients with LHON. Furthermore, the big cohort study (103 cases) and the randomized prospective study (RHODOS: 85 cases) showed that Idebenone improved the visual acuity in patients with LHON, especially in cases at the initial stage of onset.
In the present study, we investigate the therapeutic effects of Idebenone in patients with LHON, contributing both the quality of life and vision to patients with LHON.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅰ・Ⅱ相/Phase I,II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
視力 (投与開始から12か月後）

英語
Visual acuity (at 12 months after the start of the study drug)

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
視力(投与開始から6か月後）視野(投与開始から6・12か月後）、中心フリッカ値(投与開始から6・12か月後）、網膜厚(投与開始から6・12か月後）

英語
Visual acuity (at 6 months after the start of the study drug), Visual field (at 6 and 12 months after the start of the study drug), Critical flicker frequency (at 6 and 12 months after the start of the study drug), central retinal thickness (at 6 and 12 months after the start of the study drug)

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
1. 試験薬
Idebenone：900mg/dayを投与する。
2. 対象
レーベル遺伝性視神経症と診断された症例（予定数として50症例前後）
3. 対象除外
① 喫煙者
② 肝機能異常
③ 痙攣発作・せん妄・幻覚が出現したもの
④ 妊婦・産婦・授乳婦
⑤ 無顆粒球症が出現したもの
⑥ 慢性腎不全
⑦ 本剤に対してアナフィラキシーショックの既往があるもの
4. 投与期間
6か月間内服する。
5. 試験スケジュール：
下記のスケジュールで自覚的，他覚的検査を実施する．
① 開始時：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定、ミトコンドリア遺伝子変異の探索
② 8週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定
③ 16週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定
④ 24週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定
⑤ 32週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定
⑥ 40週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定
⑦ 48週間後：視力・限界フリッカ値・ハンフリー視野（30-2）・網膜神経線維層厚・f-MRIの測定

英語
1. Clinical trial medicine: Idebenone 900mg/day
2. Objectives: 50 patients with LHON
3. Exclusion criteria:
a) A smoker
b) A patient with abnormality of hepatic function
c) A patient who present seizures, delirium and hallucination
d) Pregnancy or Lactation
e) A patient who is associated with agranulocytosis
f) A patient with chronic renal failure
g) A patient with anaphylactic shock against Idebenone
4. Duration of drug administration: 6 months
5. Examinations schedules: Both subjective and objective examinations are performed as following schedules;
a) At the base line: Visual acuity (VA), Critical flicker frequency (CFF), Visual field (VF: Humphry 30-2), central retinal thickness (CRT), functional MRI (f-MRI), searching the mitochondrial mutation
b) 8 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI
c) 16 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI
d) 24 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI
e) 32 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI
f) 40 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI
g) 48 weeks: VA, CFF, VF, CRT, f-MRI

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

10

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

80

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
レーベル遺伝性視神経症と遺伝学的に診断された症例

英語
50 patients with LHON

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
対象除外
① 喫煙者
② 肝機能異常
③ 痙攣発作・せん妄・幻覚が出現したもの
④ 妊婦・産婦・授乳婦
⑤ 無顆粒球症が出現したもの
⑥ 慢性腎不全
⑦ 本剤に対してアナフィラキシーショックの既往があるもの

英語
a) A smoker
b) A patient with abnormality of hepatic function
c) A patient who present seizures, delirium and hallucination
d) Pregnancy or Lactation
e) A patient who is associated with agranulocytosis
f) A patient with chronic renal failure
g) A patient with anaphylactic shock against Idebenone

目標参加者数/Target sample size

50

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	裕人
ミドルネーム
姓	石川

英語

名	Hiroto
ミドルネーム
姓	Ishikawa

所属組織/Organization

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

所属部署/Division name

日本語
眼科学

英語
Ophthalmology

郵便番号/Zip code

6638501

住所/Address

日本語
兵庫県西宮市武庫川町１－１

英語
1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya, Hyogo, Japan 663-8501

電話/TEL

0798-45-6462

Email/Email

ohmyeye@hyo-med.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	裕人
ミドルネーム
姓	石川

英語

名	Hiroto
ミドルネーム
姓	Ishikawa

組織名/Organization

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

部署名/Division name

日本語
眼科学

英語
Ophthalmology

郵便番号/Zip code

6638501

住所/Address

日本語
兵庫県西宮市武庫川町１－１

英語
1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya, Hyogo, Japan 663-8501

電話/TEL

0798-45-6462

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

ohmyeye@hyo-med.ac.jp

機関名/Institute

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
北里大学
東京慈恵医科大学
東京医科大学

英語
Kitasato University
Jikei University School of Medicine
Tokyo Medical University

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
兵庫医科大学　倫理審査委員会事務局

英語
IRB, Hyogo College of Medicine

住所/Address

日本語
1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya

英語
1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya

電話/Tel

+81798456066

Email/Email

rinri@hyo-med.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

兵庫医科大学病院（兵庫県）

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2015

年

06

月

20

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://link.springer.com/article/10.1007/s10384-020-00789-2

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://link.springer.com/article/10.1007/s10384-020-00789-2

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

57

主な結果/Results

日本語
イデベノン加療後、約3割の患者で視機能改善を認めた

英語
Almost 30% of patients with LHON who received LHON for 6 months improved their visual function.

主な結果入力日/Results date posted

2019

年

12

月

20

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
57名の参加者の平均年齢は28.9歳、52例が男性で、ミトコンドリア遺伝子変異を11778に認めた方が54例であった。発症から本研究に参加するまでの期間は平均6.4年で25例が発症後1年以上経過していた。発症時片眼発症した方が35例であり、両眼発症に至るまで平均10.5週間を必要とした。

英語
Mean patient age was 28.9 years. Patients were predominantly male (52 cases, 91.2%) and 54 cases (94.7%) had a mt. 11778 G>A mutation. The time after disease onset was 6.4 years. There were 25 patients (43.9%) in whom more than one year had passed since disease onset. When patients presented disease onset, 35 patients (61.4%) developed unilaterally, and then all patients developed bilaterally 10.5 weeks after the onset.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
57例の参加者の内、3例はの方はイデベノンの効果を認めないという理由から中途で研究への参加を取りやめた。またミトコンドリア遺伝子変異11778の症例が圧倒的多数であり、それ以外の変異、3460（1症例）と14484（2症例）に関しては、以降の解析から除外した。よって、最終的に51症例に関して解析を行った。

英語
In the present study, three patients dropped-out prematurely because they reported no favourable therapeutic effects of the study drug. Thus, we evaluated safety and tolerability in the remaining 54 patients. We selected patients with mitochondrial mutation 11778 for further analyses; therefore, 51 patients were analysed.

有害事象/Adverse events

日本語
研究を継続できた54症例にイデベノンによると思われる有害事象は発生しなかった。

英語
Those 54 patients completed the study and none showed any clinically significant adverse events, as categorized by the Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 4.0 (grade 3 or more) for vital signs, clinical symptoms and other biochemical and haematological parameters.

評価項目/Outcome measures

日本語
主要評価項目は、試験薬投与後48週目におけるlogMAR視力0.2以上の改善割合であるが、17症例33.3％であった。悪化割合は15症例（29.4％）であった。投与後24週においては改善25.5％、増悪31.4％を認めた。

英語
For the primary end-point (percentage of patients with BCVA improvement at 48 weeks), significant improvement at least one eye was observed in 17 patients (33.3%), whereas worsened BCVA was observed in 15 (29.4%). In addition, significant improvement was observed in 13 patients (25.5%) at 24 weeks, whereas worsened BCVA was observed in 16 (31.4%) at that time. The mean of the BCVA values for all eyes at baseline, 24 weeks and 48 weeks were 1.441, 1.47 and 1.442 logMAR, respectively.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2013

年

10

月

01

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2013

年

09

月

10

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2013

年

10

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2017

年

09

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2017

年

09

月

30

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2017

年

09

月

30

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2017

年

09

月

30

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2015

年

06

月

17

日

最終更新日/Last modified on

2020

年

12

月

20

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000020747

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