UMIN-CTR ----------------------------------------

一般向け試験名/Public title

日本語
RAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子）野生型で化学療法未治療の切除不能進行再発大腸癌に対するmFOLFOX6 + ベバシズマブ併用療法とmFOLFOX6 +パニツムマブ併用療法の有効性及び安全性を比較する第Ⅲ相無作為化比較試験

英語
A phase III, randomized, controlled study of mFOLFOX6 + bevacizumab combination therapy versus mFOLFOX6 + panitumumab combination therapy in chemotherapy-naive patients with KRAS/NRAS wild-type, incurable/unresectable, advanced/recurrent colorectal cancer

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
PARADIGM study

英語
PARADIGM study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
RAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子）野生型で化学療法未治療の切除不能進行再発大腸癌に対するmFOLFOX6 + ベバシズマブ併用療法とmFOLFOX6 +パニツムマブ併用療法の有効性及び安全性を比較する第Ⅲ相無作為化比較試験

英語
A phase III, randomized, controlled study of mFOLFOX6 + bevacizumab combination therapy versus mFOLFOX6 + panitumumab combination therapy in chemotherapy-naive patients with KRAS/NRAS wild-type, incurable/unresectable, advanced/recurrent colorectal cancer

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
PARADIGM study

英語
PARADIGM study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
大腸がん

英語
colorectal cancer

疾患区分1/Classification by specialty

血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology	消化器外科（肝・胆・膵）/Hepato-biliary-pancreatic surgery

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
RAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子）野生型で化学療法未治療の切除不能進行再発大腸癌患者を対象として、一次療法におけるmFOLFOX6 + パニツムマブ併用療法とmFOLFOX6 + ベバシズマブ併用療法の有効性及び安全性を検証する

英語
o verify the efficacy of mFOLFOX6 + panitumumab combination therapy and mFOLFOX6 + bevacizumab combination therapy in first-line treatment of chemotherapy-naive patients with KRAS/NRAS wild-type, incurable/unresectable, advanced/recurrent colorectal cancer.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

説明的/Explanatory

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅲ相/Phase III

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
1. 全生存期間（overall survival：OS）
2. 原発巣占居部位が左側（以下「左側」）の全生存期間（OS）

英語
1. Overall survival (OS)
2. OS for Participants with Left-sided Tumors

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
〈有効性〉
無増悪生存期間（progression free survival：PFS）
奏効割合（response rate：RR）
奏効期間（duration of response：DOR）
　治癒切除（完全切除。以下、「R0切除」）割合
〈安全性〉
有害事象発現割合

英語
Efficacy
Progression-free survival (PFS)
Response rate (RR)
Duration of response (DOR)
Percentage of subjects treated with surgical resection after chemotherapy(complete resection)
Safety
Percentage of subjects with adverse events

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

いいえ/NO

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

動的割付けの際に施設を調整因子としている/Institution is considered as adjustment factor in dynamic allocation.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
P群：mFOLFOX6 + パニツムマブ

英語
mFOLFOX6 + panitumumab

介入2/Interventions/Control_2

日本語
B群：mFOLFOX6 + ベバシズマブ

英語
mFOLFOX6 + bevacizumab

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

80

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1.臨床研究の内容を理解し、それを遵守する能力があると研究責任者*又は研究者が判断した患者
*：研究の実施に携わるとともに、所属する研究機関において当該研究に係る業務を統括する者をいう
2.臨床研究手順が行われる前に、同意・説明文書に、患者による署名及び日付記入ができる患者
3.登録時の年齢が20歳以上80歳未満である患者
4.大腸原発の腺癌で根治的切除不能である患者（虫垂癌、肛門管癌は除外）
5.評価可能病変*を有する患者
*：Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、以下「RECIST」）ver 1.1による測定可能病変は必須としない。
6.大腸癌に対する化学療法未治療の患者。ただし、フッ化ピリミジン系薬剤による術前後の補助化学療法*を行った場合、最終投与より24週（168日）以降に再発が確認された場合は登録可とする。*：オキサリプラチンを含む術前後の補助化学療法を行った場合は登録不可
7.KRAS及びNRASの検査*において、いずれも野生型**であることが確認された患者
*：KRAS及びNRAS検査は保険収載された体外診断薬で実施する。
**：以下に示すcodon全てに変異がない場合に野生型であると定義する。検査の結果、いずれかのcodonが未測定または評価不能となった場合は野生型とは定義しない。
8.登録前2週間（14日）以内の検査に基づく主要臓器機能について、以下の基準を満たしている
(1)好中球数　1.5×10^3/L以上
(2)血小板数　10.0×10^4/L以上
(3)ヘモグロビン　9.0 g/dL以上
(4)総ビリルビン　2.0 mg/dL以下
(5)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）　100 U/L（肝転移を有する場合は200 U/L）以下
(6)アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）　100 U/L（肝転移を有する場合は200 U/L）以下
(7)血清クレアチニン　1.5 mg/dL以下
(8)プロトロンビン時間 国際標準比（PT-INR）　1.5未満（ただし、ワーファリン内服例はPT-INR　3.0未満）
(9)尿蛋白：以下の少なくとも一つを満たす
(i)尿蛋白（試験紙法）が1+以下
(ii)UPC（Urine Protein Creatinine）比<=1.0
(iii)24時間尿蛋白を測定し、尿蛋白≦1000mg
9.米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、以下「ECOG」）performance status （P.S.）が0-1と判定された患者
10.登録日から3ヵ月（90日）以上の生存が見込まれる患者

英語
(1)Investigator and subinvestigator judge a candidate is understand clinical trial and comply this protocol.
(2)Patients who have given written consent to take part in the study after detailed explanation of the study prior to enrollment
(3)Aged 20 to <80 years at the time of informed consent
(4)Patients with unresectable adenocarcinoma originating in the large intestine (excluding carcinoma of the appendix and anal canal cancer)
(5)Patients with lesion(s) that can be evaluated.
(6)Patients who have not received chemotherapy for colorectal cancer. Patients who experience relapse more than 24 weeks (168 days) after the final dose of perioperative adjuvant chemotherapy* with fluoropyrimidine agents may be enrolled.
*: Patients who have received perioperative adjuvant chemotherapy including oxaliplatin are excluded.
(7)Patients classified as KRAS/NRAS wild-type by KRAS/NRAS testing.
KRAS: EXON2 (codon 12, 13), EXON3 (codon 59, 61), EXON4 (codon 117, 146)
NRAS: EXON2 (codon 12, 13), EXON3 (codon 59, 61),EXON4 (codon 117, 146)
(8)Patients who satisfy the following criteria for the major organ function in tests performed within 14 days prior to enrollment
1)Neutrophil count >= 1.5x103/micro;L
2)Platelet count >= 1.0x104/micro;L
3)Hemoglobin >= 9.0 g/dL
4)Total bilirubin <= 2.0 mg/dL
5)AST <= 100 IU/L (200 IU/L if liver metastases are present)
6)ALT <= 100 IU/L (200 IU/L if liver metastases are present)
7)Serum creatinine <= 1.5 mg/dL
8)PT-INR < 1.5 (< 3.0 for patients treated with oral warfarin)
9)Satisfies at least one of these conditions
(i) Urine protein (dip stick method) <= 1+
(ii) UPC (urine protein creatinine) ratio <= 1.0
(iii) Urinary protein <= 1000mg/ 24hours
(9)ECOG performance status (PS) of 0 or 1
(10)Life expectancy of >= 3 months (90 days) after enrollment

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 登録前4週間（28日）以内に放射線療法を実施した患者。ただし、骨転移巣に対する疼痛緩和を目的とした治療は除く。
2. 脳転移を有する患者、又は脳転移が高度に疑われる患者
3. 同時性重複癌又は無病期間が5年以内の異時性重複癌を有する患者（大腸癌は除く）。ただし、局所切除により根治した、又は根治が可能と思われる粘膜内癌（食道、胃、子宮頚癌、非メラノーマ性皮膚癌、膀胱癌など）を有する患者は除く。
4.処置が必要な体腔液（胸水、腹水、及び心嚢液など）を有する患者
5.避妊する意思のない患者、及び妊婦、授乳婦、妊娠検査陽性の女性
6.術創が治癒していない患者（埋め込み型中心静脈リザーバーは除く）
7.輸血を必要とするような活動性の出血を有する患者
8.治療目的の全身性ステロイド剤（外用は除く）の投与が必要な患者
9.大腸ステントを留置している患者
10.登録前4週間（28日）以内に腸管切除を受けた患者。ただし、人工肛門造設については登録前2週間（14日）以内とする。
11.間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症等）の既往、又はコンピュータ断層撮影（computerized tomography、以下「CT」）にて明らかに広範囲なこれらの所見が認められる患者
12.不安定狭心症、心筋梗塞、脳出血、脳梗塞等の動脈性血栓塞栓症を有する、又は登録前24週間（168日）以内の既往を有する患者（無症状のラクナ梗塞を除く）
13.重篤な薬物過敏症の既往がある患者
14.処置を要する局所若しくは全身性の活動性感染症、又は発熱を有し、感染症が疑われる患者
15.ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類II度以上の心不全又は重篤な心疾患を有する患者
16.腸管麻痺、消化管通過障害、又はコントロール不能な下痢（十分な治療下で日常生活に支障のある下痢）を有する患者
17.コントロール不良の高血圧を有する患者
18.コントロール不良の糖尿病を有する患者
19.活動性のB型肝炎（HBs抗原陽性かつHBV-DNAが基準値を超える）を有する患者
20.既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を有する患者
21.有害事象共通用語規準（以下「CTCAE」）日本語訳JCOG版　v4.03の判定でGrade 2以上の末梢神経障害（末梢性運動ニューロパチー及び／又は末梢性感覚ニューロパチー）を有する患者
22.その他、研究責任者又は研究者が本臨床研究への参加を不適当と認めた患者（例えば、強制の下に同意するおそれのある患者等）

英語
(1)Radiotherapy received within 4 weeks (28 days) prior to enrollment
(2)Known brain metastasis or strongly suspected of brain metastasis
(3)Synchronous cancers or metachronous cancers with a disease-free period of ; 5 years (excluding colorectal cancer) excluding mucosal cancers cured or be possibly cured by regional resection.
(4)Body cavity fluid that requires treatment (pleural effusion, ascites, pericardial effusion, etc.)
(5)Patients who do not want to use contraception to prevent pregnancy, and women who are pregnant or breast-feeding, or test positive for pregnancy
(6)Nonhealing surgical wound (excluding implanted venous reservoirs)
(7)Active hemorrhage requiring blood transfusion
(8)Disease requiring systemic steroids for treatment (excluding topical steroids)
(9)The patient who has placed colonic stent
(10)Intestinal resection within 4 weeks prior to enrollment or colostomy within 2 weeks prior to enrollmentt
(11)History or obvious and extensive CT findings of interstitial pulmonary disease (interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, etc.)
(12)patients with unstable angina, myocardial infarction, cerebral hemorrhage, and have a arterial thromboembolism such as cerebral infarction, or history within 24 weeks (168 days) (except for asymptomatic lacunar infarction)
(13)Serious drug hypersensitivity
(14)Local or systemic active infection requiring treatment, or fever indicating infection
(15)NYHA class II or higher heart failure or serious heart disease
(16)Intestinal paralysis, gastrointestinal obstruction, or uncontrollable diarrhoea (incapacitating symptoms despite adequate treatment)
(17)Poorly controlled hypertension
(18)Poorly controlled diabetes mellitus
(19)Active hepatitis B
(20)Known HIV infection
(21)Peripheral neuropathy of; Grade 2 by CTCAE (Japanese edition JCOG version 4.03)
(22)Other patients judged by the investigator or subinvestigator to be ineligible for enrollment in the study

目標参加者数/Target sample size

800

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	絋平
ミドルネーム
姓	設楽

英語

名	Kohei
ミドルネーム
姓	Shitara

所属組織/Organization

日本語
国立がん研究センター東病院

英語
National Cancer Center Hospital East

所属部署/Division name

日本語
消化器内科

英語
Department of Gastrointestinal Oncology

郵便番号/Zip code

277-8577

住所/Address

日本語
千葉県柏市柏の葉6-5-1

英語
6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba

電話/TEL

04-7133-1111

Email/Email

Japan.ONC.Evidence.Gen@takeda.com

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	問い合わせ窓口
ミドルネーム
姓	臨床試験情報

英語

名	Clinical Trial Information
ミドルネーム
姓	Contact for Clinical Trial Information

組織名/Organization

日本語
武田薬品工業株式会社

英語
Takeda Pharmaceutical Company Limited

部署名/Division name

日本語
臨床試験情報問い合わせ窓口

英語
Contact for Clinical Trial Information

郵便番号/Zip code

103 - 8668

住所/Address

日本語
https://www.takeda.com/jp/who-we-are/contact-us/

英語
https://www.takeda.com/jp/who-we-are/contact-us/

電話/TEL

06-6204-2111

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

Japan.ONC.Evidence.Gen@takeda.com

機関名/Institute

日本語
国立研究開発法人国立がん研究センター

英語
National Cancer Center Hospital East

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語
消化管内科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
武田薬品工業株式会社

英語
Takeda Pharmaceutical Company Limited

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
武田薬品工業株式会社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院臨床研究審査委員会

英語
National Cancer Center Hospital East Certified Review Board

住所/Address

日本語
千葉県 柏市柏の葉六丁目五番一号

英語
6-5-1 Kashiwanoha Kashiwa-shi Chiba,Japan, Chiba

電話/Tel

04-7133-1111

Email/Email

ncche-irb@east.ncc.go.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

JapicCTI-142731

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
JAPIC

英語
JAPIC

試験ID2/Study ID_2

jRCTs031180246

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語
臨床研究実施計画・研究概要公開システム

英語
Japan registry of clinical trials

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2015

年

03

月

23

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

823

主な結果/Results

日本語
RAS遺伝子野生型で化学療法未治療の切除不能進行再発大腸癌患者を対象にmFOLFOX6 + パニツムマブ併用療法を実施したときの有効性は、主要評価項目であるOSにおいて、原発巣占居部位が左側及び全体、いずれの集団でも、mFOLFOX6 + ベバシズマブ併用療法に対して統計学的に有意な延長がみられた。また、パニツムマブ投与時の安全性プロファイルは既に報告されたものと類似しており、新たな安全性上の懸念は確認されなかった。

英語
For the efficacy, mFOLFOX6 + panitumumab demonstrated a statistically significant improvement in OS, the primary endpoint, as compared to mFOLFOX6 + bevacizumab in patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer for both primary tumors occupying left-sided and overall.The safety profile of panitumumab was similar to what has already been reported without newly reported safety concerns.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

01

月

20

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

2023

年

04

月

19

日

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
論文の内容をご参照ください
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

英語
Please refer the manuscript;
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

参加者の流れ/Participant flow

日本語
論文の内容をご参照ください
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

英語
Please refer the manuscript;
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

有害事象/Adverse events

日本語
論文の内容をご参照ください
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

英語
Please refer the manuscript;
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

評価項目/Outcome measures

日本語
論文の内容をご参照ください
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

英語
Please refer the manuscript;
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2803803

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2015

年

03

月

20

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2019

年

01

月

29

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2015

年

04

月

24

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2022

年

02

月

04

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2022

年

02

月

04

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2022

年

02

月

10

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2022

年

03

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2015

年

03

月

11

日

最終更新日/Last modified on

2024

年

03

月

18

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000019460

英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000019460