UMIN-CTR ----------------------------------------

一般向け試験名/Public title

日本語
重症低ホスファターゼ症に対する骨髄移植併用同種間葉系幹細胞移植

英語
Allogeneic Bone Marrow and Mesenchymal Stem Cell Transplantation for patients with severe Hypophosphatasia

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
低ホスファターゼ症に対する骨髄移植併用間葉系幹細胞移植

英語
Allogeneic Bone Marrow and Mesenchymal Stem Cell Transplantation for patients with severe Hypophosphatasia

科学的試験名/Scientific Title

日本語
重症低ホスファターゼ症に対する骨髄移植併用同種間葉系幹細胞移植

英語
Allogeneic Bone Marrow and Mesenchymal Stem Cell Transplantation for patients with severe Hypophosphatasia

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
低ホスファターゼ症に対する骨髄移植併用間葉系幹細胞移植

英語
Allogeneic Bone Marrow and Mesenchymal Stem Cell Transplantation for patients with severe Hypophosphatasia

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
低ホスファターゼ症

英語
Hypophosphatasia

疾患区分1/Classification by specialty

小児科学/Pediatrics

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
低ホスファターゼ症とは、骨を作るのに必要なアルカリホスファターゼ（ALP）という酵素が生まれつき正常に働かないことにより、骨を作ることが障害される遺伝性の病気である。この病気の重症度は発症年齢や遺伝子異常により規定される。そのうち、乳幼児期に発症して、全身の骨が徐々に菲薄化して骨折しやすくなり、特に呼吸筋を支える肋骨などが骨折するために呼吸不全で乳幼児期に死亡する重症のタイプが存在する。これまで、この病気に対する有効な治療法はない。しかし、近年、致死型の低ホスファターゼ症の患者さん2例に対して、健常人（提供者）の骨髄および骨、骨をつくる骨芽細胞や骨芽細胞のもと（起源）の細胞である間葉系幹細胞を移植することによりその提供者の細胞が患者さんの骨に到達（生着）して骨を作り、患者さんが救命されていることが報告されている。このことから、我々は2004年に同じ疾患の患者さんに骨髄移植、骨移植、間葉系幹細胞移植を行い、救命することができた。
現在、申請者らは、島根大学および産業技術総合研究所の共同研究で文部科学省・委託研究「平成20年度再生医療実現化プロジェクト」の1つである「重度先天性骨代謝疾患に対する遺伝子改変間葉系幹細胞移植治療法の開発」に参加して研究を進めている。具体的には、患者さん本人由来の間葉系幹細胞に正常のALP遺伝子を導入し、導入遺伝子の安全性を確認した上で患者に戻すという遺伝子細胞治療を開発し、同疾患の根治治療を行う予定である。しかし、現時点で遺伝子細胞治療を臨床応用できる段階ではない。したがって、重症低ホスファターゼ症の患者さんを救命するために、提供者（健常人）からの骨髄および間葉系幹細胞（他家細胞）を患者さんに移植する細胞治療を行う。

英語
Hypophosphatasia (HPP), which occurred with mutations of the liver/bone/kidney alkaline phosphatase (ALPL) gene cording tissue-nonspecific alkaline phosphatase (ALP), is one of the bone metabolic disorders. ALPL mutations result in the disturbance of bone and tooth mineralization and low levels of serum ALP activity. Clinical characteristics of HPP depend on age of onset. Especially, perinatal and infantile patients have a poor prognosis due to respiratory impairment. Phenotype in patients with HPP also is closely related to residual enzymatic activities defined by ALPL mutations. Nowadays, no curative treatment exists for HPP. Recently, two patients with infantile HPP underwent allogeneic BM transplantation (BMT) and subsequently one received mesenchymal stem cell transplantation (MSCT) and the other did bone fragments and osteoblast-like cells. We also performed allogeneic BMT, MSCT, osteoblast and osteogenic constructs implantation. These 3 patients clinically improved to some extent.
We, Shimane University and National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, proceed with new therapeutic development of genetically-engineered MSCT for severe congenital bone metabolism disorders, which is one of the project for realization of regenerative medicine sponsored by Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology. Specifically, we plan to transfect a normal ALP gene in MSCs harvested from patients with HPP and to transplant genetically-engineered autologous MSCs for the patients after safety of a gene-insertion site is confirmed. As preliminary steps for the project, we perform an allogeneic BMT and MSCT for the purpose of rescuing the patients with severe HPP.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

説明的/Explanatory

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ・Ⅲ相/Phase II,III

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
重症低ホスファターゼ症の患者を救命すること

英語
rescuing the patients with severe hypophospatasia

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
身長、体重、アルカリホスファターゼ（ALP）、骨型ALP、カルシウム、リン、ALPの基質（ピリドキサールリン酸、ホスホエタノールアミン）、NAPスコア、全身骨レントゲン、胸部レントゲン、骨塩定量、骨形成能

英語
Height, Weight, alkaline phosphatase(ALP), bone-type ALP, Ca, P, substrates of ALP(phosphoethanolamine, pyridoxal 5-phosphate), Neutrohpil ALP score, X-ray of bone and chest, bone density, ability of bone formation

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無対照/Uncontrolled

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

手技/Maneuver

介入1/Interventions/Control_1

日本語
1.骨髄採取
最も適している間葉系幹細胞を有している健常人に骨髄採取の説明を行い、同意を得られた後、骨髄を採取する。骨髄採取量は100～120mlである。採取中の麻酔は骨髄提供者、小児科医師および麻酔科医師により決定される。
2．骨髄移植と間葉系幹細胞移植
　最初に骨髄移植をした後、間葉系幹細胞移植を行う。移植後、臨床症状が悪化した場合、間葉系細胞移植を繰り返して行う。
1)骨髄移植
　－移植時期；診断後早期
　－前処置
　　ﾌﾞｽﾙﾌｧﾝ 0.9-1mg/kg/回 6時間毎, 4日間
　ｼｸﾛﾌｫｽﾌｧﾐﾄﾞ 50mg/kg/回, 4日間
　抗胸腺ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ 1.25mg/kg/回, 4日間
　－GVHD予防
　　ﾒｿﾄﾚｷｾｰﾄ 10-15mg/m2/回, 4日間
　　ﾀｸﾛﾘﾑｽ 0.02-0.04mg/kg/日，約6か月間
2)間葉系幹細胞移植
　－間葉系幹細胞の培養増殖
　－間葉系幹細胞の保存
　－間葉系幹細胞の移植時期
　　骨髄移植後14～21日目
　－間葉系幹細胞の投与経路および投与量
　　体重当たり10の6乗個以上の間葉系幹細胞
　　を経静脈投与する
　－免疫抑制剤の投与
　　ﾀｸﾛﾘﾑｽ　0.02-0.04mg/kg/日，約6か月間
3．研究期間
　2010年7月1日から2013年3月31日

英語
1. BM harvest
1)Agreement about Harvesting BM
2)Harvest volume; 100-120ml
3)Anesthetic protocol; discuss by donor
2.BMT and MSCT
First, we perform allogeneic BMT, and then allogeneic MSCT from same BM donor. Only MSCT is repeatedly performed if the patient deteriorates symptoms after BMT and MSCT.
1)BMT
-Timing of BMT
as soon as possible after diagnosis
-Conditioning
Buslfan 0.9-1mg/kg/dose every 6 hours,
4days
Cyclophosphamide 50mg/kg/dose, 4days
Antithymocyte globulin 1.25mg/kg/dose,
4days
-Prophylaxis of GVHD
Methotrexate 10-15mg/m2/dose, 4days
Taclolimus, 0.02-0.04mg/kg/day, about
6 months
2)MSCT
-Cultured-Expansion of MSCs from BM
-Preservation of MSCs
-Timing of MSCT
About 14 to 21 days After BMT
-Administration route and volume
More than 106/kg is intravenously
injected.
-Administration of immunosuppressant drugs
-Taclolimus 0.02-0.04mg/kg/day, about 6 months
3. Examination period
From July 1, 2010 to March 31, 2013

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

適用なし/Not applicable

年齢（上限）/Age-upper limit

6

ヶ月/months-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1. 対象
1)生後6か月以内に発症する
2)呼吸障害を合併している
3)ALP活性の低いALP遺伝子変異を有している
4)間葉系幹細胞の骨形成能が低下している
2.骨髄提供者の選定
1)患者のご家族（血縁関係のある2親等以内）
2)症状および骨レントゲン、骨密度などから、骨形成が正常に行われている
3)ALP活性が正常である
4)ALP遺伝子が正常である、または、ALP遺伝子異常があってもALP活性が正常である
5)HLAが一致している、または、一致していなくても骨髄の生着や重篤な移植後合併症が起きる可能性が低い
6)感染症マイナス（HIV、HBV、HCV、HTLV1）である
7)その他、骨髄提供者として不適切な条件を有していない。
骨髄提供者の優先順位は、両親がALP遺伝子異常を認めてもその表現型が正常であり、患者とのHLA不一致の程度が骨髄移植に耐えうる場合、両親のどちらかをドナーとする。しかし、両親のどちらも、ALP遺伝子変異を有し、かつ表現型が正常でない場合（症状がある場合）、HLA不一致の程度が高く骨髄移植の合併症であるGVHDや拒絶反応などの重篤な有害事象を発生する可能性が高い場合にのみ、未成年である同胞をドナーとする。この際は、未成年の人権保護に十分に留意して、親権者に説明する。なお、未成年者からの骨髄採取について、両親に説明して同意を得るだけではなく、可能な限り未成年者本人にも十分に説明する。この場合、15歳以上の場合には、本人の承諾を得て行う。本人の承諾のない場合には、骨髄提供者としない。15歳未満の場合には、年齢に応じて本人に理解できるように説明を試みて、可能な限り本人の承諾を得ることに努力する。さらに、未成年者が骨髄提供者になる場合、島根大学医の倫理委員会で骨髄提供者としての妥当性を審査して、また、ソーシャルワーカーあるいはコーディネーターから家族および未成年である提供者に説明を行った後に、未成年が提供者として適切かどうか決定する。

英語
1. Criteria for patient (severe-type HPP) inclusion
1)Age at onset is less than 6-month old
2)ALP activity less than the normal range
3)Bone symptoms including hypomineralization, fracture, long-bone deformity
4)Respiratory impairment
5)ALPL mutations bringing down low ALP activity
6)Reduced activity of bone formation in MSCs
2.Criteria for BM donor
We need to select BM donor because this clinical trial uses BM and BM-derived MSC. Criteria for BM donor are as follows;
1)Second-degree family of the patient
2)No symptom of hypomineralization
3)Normal activity of ALP
4)ALPL gene
-Wild type
-ALPL mutations with normal activity of ALP
5)HLA
-Identical donor
-If HLA is mismatched, severe
treatment-related complication and
graft failure are less likely to
occur.
6)Negative infections including HIV, HBV, HCV, and HTLV1
7)Age preference
-Adult
-If a child becomes a BM donor, we must confirm the following.
#Adult-donor candidates have bone
symptoms with ALPL mutations and are
HLA mismatched donors from who the
patient is likely to develop severe
complications such as graft failure
or GVHD.
#Minor human rights
#Minor informed consent
#Deliberation in a local ethical
committee
#Explanation from doctor, medical
social worker, and transplantation
coordinator

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 対象患者
　重症型ではない低ホスファターゼ症の患者
　選択基準を満たさない患者
2. 骨髄提供者
　選択基準を満たさない患者

英語
1. Objective
Patients with non-severe HPP
Patients wothuout inclusion criteria
2. BM donor
Patients wothuout inclusion criteria

目標参加者数/Target sample size

5

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	竹谷健

英語

名
ミドルネーム
姓	Takeshi Taketani

所属組織/Organization

日本語
島根大学医学部附属病院

英語
Shimane University Hospital

所属部署/Division name

日本語
輸血部

英語
Division of Blood Transfusion

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
島根県出雲市塩治町89-1

英語
89-1, Enya, Izumo, Shimane, 693-8501, Japan

電話/TEL

0853-20-2409

Email/Email

ttaketani@med.shimane-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	竹谷健

英語

名
ミドルネーム
姓	Takeshi Taketani

組織名/Organization

日本語
島根大学医学部附属病院

英語
Shimane University Hospital

部署名/Division name

日本語
輸血部

英語
Division of Blood Transfusion

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
島根県出雲市塩治町89-1

英語
89-1, Enya, Izumo, Shimane, 693-8501, Japan

電話/TEL

0853-20-2409

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

ttaketani@med.shimane-u.ac.jp

機関名/Institute

日本語
島根大学

英語
Shimane University School of Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
島根大学医学部

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
厚生労働省

英語
Research on Regenerative Medicine for Clinical Application, Ministry of Health, Labour and Welfare

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
厚生労働科学研究費

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
産業技術総合研究所

英語
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

島根大学医学部附属病院

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2010

年

07

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2010

年

06

月

21

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2010

年

07

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2016

年

03

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2017

年

09

月

30

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2017

年

11

月

30

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2017

年

12

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2010

年

06

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2018

年

01

月

04

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000004613

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